ループス腎炎におけるペントキシフィリン (Pentoxifylline)
ループス腎炎患者におけるタンパク尿の治療のための標準治療に加えて、ペントキシフィリンまたはプラセボの多施設二重盲検プラセボ対照ランダム化試験。
糸球体腎炎は、全身性ループス腎炎 (SLE; lupus) 患者の約 1/2 で重要な症状です。 高用量のコルチコステロイドと免疫抑制剤による寛解導入療法とその後の長期維持療法の使用を推奨する最近の国家ガイドラインにもかかわらず、これらの患者の最大 3 分の 1 は活動性腎炎と継続的な尿タンパク (タンパク尿) を持ち続けています。 ループス腎炎患者のタンパク尿のレベルと慢性化の両方が、疾患の重症度と、患者の約 1/4 に発生する可能性がある完全な腎不全への進行の可能性を含む長期予後と関連していることが、長い間認識されてきました。 . ペントキシフィリン (PTX) は、血管不全の治療のために 45 年前に導入された経口薬です。 最近では、糖尿病性腎症患者のタンパク尿を減少させることもわかっています。 この予想外で興味深い発見のメカニズムは定かではありませんが、ループス腎炎患者の尿と腎臓に存在することが知られている炎症性サイトカインである TNF-α の産生を阻害することが部分的に関与している可能性があります。 私たちの仮説は、この安価なジェネリック医薬品 PTX がループス腎炎患者のタンパク尿を大幅に減少させることができるというものです。
この仮説を検証するために、40 人の活動性ループス腎炎患者を対象に、PTX またはプラセボの 6 か月間の二重盲検プラセボ対照ランダム化臨床試験を開始する予定です。 この試験には、ループス腎炎の治療を専門とする5つの異なる学術医療センターのそれぞれから6〜8人の患者が含まれます. この試験の主な目的は、尿タンパクを毎月測定して、PTX が尿タンパクを減らすことができる程度と、これがどのくらいの速さで行われるかを判断することです。
同時に、これらの患者を毎月注意深く追跡し、PTX投与が腎機能の安定化や、臨床的疾患活動性や異常な検査所見などのループスの他の症状の改善にも関連しているかどうかを判断します. 主な副次的な目的は、PTX がタンパク尿を減少させる可能性のあるメカニズムを調査することです。 この目的のために、毎月の尿検体を使用して、TNF-α、および他のいくつかのタンパク質 (IL-1、IL-6、IL-2、MCP-1、TGF-β、PDGF、および IFN-α) のレベルを測定します。 ）ループス腎炎の炎症と瘢痕化に寄与することが示されています. これらの炎症性タンパク質のレベルと尿中のタンパク質のレベルを比較すると、これらのタンパク質の 1 つまたは複数がループス腎炎の重症度または持続性に寄与しているかどうかを判断するのに役立ちます。
この情報により、これらのタンパク質の繰り返し測定がループス腎炎患者の継続的な管理を支援するバイオマーカーとして役立つかどうかを知ることもできます. 最後に、最終的に患者の血液サンプル中のこれらの炎症性タンパク質のレベルを測定し、PTX 治療がそのようなレベルを抑制 (または増強) できるかどうか、およびこれらの変化が狼瘡疾患の活動性の低下または他の徴候の改善に関連しているかどうかを判断したいと考えています。狼瘡の。 最終的には、ジェネリック転用薬を使用したこの臨床試験のデータにより、PTX がループス腎炎患者のタンパク尿を有意に減少させることができることを最終的に確認できるようになることを願っています。この最も深刻なタイプの狼瘡。
調査の概要
詳細な説明
糸球体腎炎は、全身性エリテマトーデス (SLE) 患者の最大 2 分の 1 に発生し、罹患率と死亡率の主な原因です。 2012 年に American College of Rheumatology によって発行されたガイドライン (1) は、患者の最大半数で臨床的寛解につながることが示されている多標的治療アプローチを示唆しています (2,3)。
ただし、患者の少なくとも 3 分の 1 は引き続き活動性疾患を患っています。これらの個人の多くは、最終的に腎不全を発症する可能性があります。 したがって、ループス腎炎 (LN) のより効果的な治療アプローチの満たされていない必要性があります。 LN の病因はほぼ確実に多因子性ですが、免疫複合体の存在と持続性は、好中球や単球などの自然免疫系の炎症性細胞を引き寄せ、細胞の活性化と分泌を引き起こすことにより、疾患の病因に大きな役割を果たしていると考えられています。インターフェロン アルファ、TGF-ベータ、IL-1、IL-6、および TNF-アルファを含む炎症性サイトカイン (6-7)。 ペントキシフィリン (PTX) は、毒性が最小限の非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤です。 1972 年以来、末梢血管疾患に続発する間欠性跛行患者の治療のために臨床で使用されています。 このジェネリック医薬品は最近、糖尿病性腎症の患者を含むいくつかの他の病態に対して適応外で使用されることが増えており、タンパク尿の大幅な減少という予想外の発見が繰り返し実証されています (34-38)。 この現象のメカニズムは不明ですが、動物およびヒトでの実験的研究では、PTX 投与後の炎症性サイトカイン産生の抑制が観察されています (24-28)。 LN では、PTX に関する 2 件の小規模で制御されていない観察研究で、PTX による 2 ～ 6 か月の治療後にタンパク尿が減少したことが報告されています (8,9)。 タンパク尿のレベルと慢性化は、LN 患者の疾患予後と長い間関連してきました (10)。 したがって、タンパク尿を有意かつ持続的に減少させるか、さらにはなくすことができる新しい治療法は、この最も深刻な SLE 症状を呈する患者の長期転帰を大幅に改善する可能性があります。
研究の種類
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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Ohio
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Cleveland、Ohio、アメリカ、44109
- MetroHealth Medical Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
-全身性エリテマトーデスの分類のための1982年の基準の1997年の更新を満たし、次のいずれかによって文書化されたループス腎炎を確立した18歳以上の患者：
- 3年以内のクラスII、III、IV、またはV（RPS / ISN 2004）ループス腎炎を記録する腎生検または
- -少なくとも2週間間隔で2回の異常な尿タンパク質排泄で、500 mgを超える尿タンパク質を特徴とし、24時間の尿収集または0.5 mg / mgを超える尿タンパク質/クレアチニン比（UPCR）のいずれかで測定他の糸球体症がない場合の最初のボイドモーニング標本。また
- 感染症、同時月経、解剖学的泌尿生殖器異常、ループス腎炎以外の病理学的障害がない場合に、少なくとも 2 週間間隔で 2 回、5 個を超える RBC、5 個を超える WBC、または細胞円柱を含む異常な尿沈渣。
- -免疫抑制剤または免疫抑制剤の投与量に変更がない 登録前の2か月間。 新たにループス腎炎と診断された患者は、最初の寛解導入療法の6か月が完了するまで、参加するよう招待されません。
- 禁忌でない限り、患者は ACE 阻害剤または ARB を服用する必要があり、登録前の少なくとも 1 か月は安定した用量を使用します。 ACE/ARB 療法に不耐性の患者は参加資格がありますが、試験の概要に示されているように、個別に分析されます。
- ベースライン時の尿タンパクが 24 時間あたり 500 mg 以上、および/または UPCR が 0.5 mg/mg 以上。
- -安全性の問題が発生しない限り、6か月の研究期間中、安定した免疫抑制薬を継続する意欲。
- SELENA-SLEDAIはスクリーニング時に測定されますが、含めるために最小限のSLEDAIスコアは必要ありません。
- この臨床試験への登録に腎生検は必要ありませんが、すべての参加施設での標準的なケアは、ループス腎炎のすべての患者に腎生検を推奨することであり、一般に、各参加施設のそのような患者の少なくとも 75% が腎生検を受けることが期待されます。この手続きをしました。 上記の1bおよび1cに記載されている臨床基準に従ってこの研究に適格な被験者は、ループス腎炎を患っており、登録前にサイトPIによって他の腎障害がないことを確認する必要があります。
除外基準:
- -登録前3か月以内の網膜、脳、または消化性潰瘍出血の病歴
- -ワルファリン、長時間作用型ヘパリン、または経口抗凝固薬（低用量アスピリン以外）の現在の使用
- 妊娠中または現在授乳中
- テオフィリン、ペントキシフィリン、またはカフェインアレルギーの病歴
- 現在、テオフィリン含有薬を服用中
- 基底細胞がん以外の2年以内の悪性腫瘍
- うっ血性心不全、クラス III または IV
- AST/ALT異常、ULN2倍以上
- 閉塞性尿路疾患
- -スクリーニング前の30日以内にGFRが50％以上減少したと定義された急性腎障害。
- -スクリーニング前6か月以内の心筋梗塞、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス移植手術、または不安定狭心症
- 手動血圧計カフを使用して、5分間の休息後の座位での2回の測定で150/95を超える血圧
- -糖尿病またはヘモグロビンA1cが8.0を超える既知の診断
- 現在（3か月以内）のGFRが30mL/分未満
- 入学前3ヶ月以内の手術
- -抗リン脂質症候群（APS）の同時診断、または12週間以上離れた2回のAPS抗体の存在。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ペントキシフィリン
ペントキシフィリンと標準治療
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ペントキシフィリン (PTX) は、サイクリック ヌクレオチド ホスホジエステラーゼ (PDE) の非選択的阻害剤であるメチルキサンチン誘導体です。
少なくとも 5 つのサブタイプを持つこの酵素は、重要なセカンド メッセンジャーである環状アデノシン一リン酸 (AMP) と環状グアノシン一リン酸 (GMP) の不活性化に関与しています。
他の名前：
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PLACEBO_COMPARATOR：プラセボ
プラセボと標準治療
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プラセボ
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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蛋白尿のレベル
時間枠：9ヶ月
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タンパク尿のレベルは、朝の最初の排尿検体のタンパク質/クレアチニン比として測定され、ベースラインから 6 か月まで月間隔で長期的に記録され、6 か月の研究終了来院後 3 か月間毎月提供された尿検体から測定されました。
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9ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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病理組織学的サブクラス
時間枠：6ヵ月
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疾患期間および組織病理学的サブクラスと比較した、タンパク尿に対するペントキシフィリンの効果。これらの被験者を、クラス II、クラス III/IV、およびクラス V の 3 つのグループに層別化します。クラス II の予想頻度が比較的低い場合 (約 20%)およびクラス V (約 10%) であり、被験者の総数が少ないため、グループ間の有意差を観察することなく、3 つのグループでペントキシフィリン治療に対するタンパク尿の反応の傾向を観察することしかできない可能性があります。
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6ヵ月
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血清アルブミン
時間枠：6ヵ月
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6か月にわたる血清アルブミンの縦方向の変化
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6ヵ月
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糸球体濾過率
時間枠：6ヵ月
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糸球体濾過率 (GFR) の縦方向の変化
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6ヵ月
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血清学的マーカー
時間枠：6ヵ月
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抗DNA、補体成分3（C3）、および補体成分4（C4）を含む血清学的マーカーの縦方向の変化
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6ヵ月
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SELENA-全身性エリテマトーデス疾患活動指数 (SLEDAI) インストゥルメント スコア
時間枠：6ヵ月
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SELENA-SLEDAI (全身性エリテマトーデス疾患活動指数) インストルメント スコアの縦方向の変化。
このツールは、全身性エリテマトーデス患者の 24 の異なる疾患記述子にわたる疾患活動性を評価するために使用される累積加重指数です。この評価は、患者の現在の疾患状態を客観的に評価するために完了することができます。
重み 8 の記述子は、発作、精神病、器質的脳症候群、視覚障害、脳神経障害、ループス頭痛、脳血管障害、および血管炎です。
重み 4 の記述子は、関節炎、筋炎、尿円柱、血尿、タンパク尿、および膿尿です。
重みが 2 の記述子は、発疹、脱毛症、粘膜潰瘍、胸膜炎、心膜炎、低補体、および DNA 結合の増加です。
重みが 1 の記述子は、発熱、血小板減少症、および白血球減少症です。
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6ヵ月
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患者のグローバル アクティビティ スコアの縦方向の変化
時間枠：6ヵ月
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このスコアは、患者の観点から疾患活動性を測定します。
0 から 10 まで測定され、10 が最悪です。
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6ヵ月
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医師のグローバル アクティビティ スコアの縦方向の変化
時間枠：6ヵ月
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このスコアは、医師の観点から病気の活動性を測定します。0 から 10 までで測定され、10 が最悪です。
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6ヵ月
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プレドニゾンの投与量
時間枠：6ヵ月
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プレドニゾン投与量（および総累積プレドニゾン投与量）の縦断的変化
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6ヵ月
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血清および尿中サイトカインレベル
時間枠：6ヵ月
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血清と尿中のサイトカイン レベルの相関関係 (腫瘍壊死因子 (TNF-α)、インターロイキン 1 (IL1)、インターロイキン 6 (IL6)、インターロイキン 2 (IL-2)、単球走化性タンパク質 -1 (MCP-1)、トランスフォーミング グロース)因子ベータ (TGF-ベータ)、インターフェロン アルファ (IFN-アルファ)、および血小板由来増殖因子 (PDGF) と、ベースライン時および 1、2、3、および 6 か月での尿中タンパク質排泄の変化
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6ヵ月
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Stanley Ballou, MD、MetroHealth Medical Center
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (予期された)
一次修了 (予期された)
研究の完了 (予期された)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。