Пентоксифиллин при волчаночном нефрите (Pentoxifylline)
Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование пентоксифиллина или плацебо в дополнение к стандартному лечению протеинурии у пациентов с волчаночным нефритом.
Гломерулонефрит является важным проявлением примерно у 1/2 пациентов с системным волчаночным нефритом (СКВ; волчанка). Несмотря на недавние национальные руководства, рекомендующие использовать индукционную терапию высокими дозами кортикостероидов и иммунодепрессантов с последующей длительной поддерживающей терапией, до 1/3 этих пациентов продолжают иметь активный нефрит и постоянный белок в моче (протеинурия). Давно признано, что как уровень, так и хронический характер протеинурии у пациентов с волчаночным нефритом связаны с тяжестью заболевания и долгосрочным прогнозом, включая возможность прогрессирования до полной почечной недостаточности, которая может возникнуть примерно у 1/4 пациентов. . Пентоксифиллин (ПТ) — пероральный препарат, введенный 45 лет назад для лечения сосудистой недостаточности. Также недавно было обнаружено, что он снижает протеинурию у пациентов с диабетической нефропатией. Механизм этого неожиданного и интригующего открытия неясен, но может частично включать ингибирование продукции ФНО-альфа, воспалительного цитокина, который, как известно, присутствует в моче и почках пациентов с волчаночным нефритом. Наша гипотеза состоит в том, что этот недорогой генерический препарат, PTX, может значительно снизить протеинурию у пациентов с волчаночным нефритом.
Чтобы проверить эту гипотезу, мы планируем начать 6-месячное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование PTX или плацебо у 40 пациентов с активным волчаночным нефритом. В этом испытании примут участие 6-8 пациентов из каждого из 5 различных академических медицинских центров, специализирующихся на лечении волчаночного нефрита. Нашей основной целью этого исследования будет ежемесячное измерение уровня белка в моче, чтобы определить, в какой степени PTX способен снижать содержание белка в моче и как быстро это происходит.
Одновременно мы будем тщательно наблюдать за этими пациентами каждый месяц, чтобы определить, связано ли введение PTX со стабилизацией почечной функции или с улучшением других проявлений волчанки, таких как клиническая активность заболевания или аномальные лабораторные данные. Основная второстепенная цель будет заключаться в изучении возможных механизмов, с помощью которых PTX снижает протеинурию. Для этой цели мы будем использовать ежемесячные образцы мочи для измерения TNF-альфа и уровней нескольких других белков (IL-1, IL-6, IL-2, MCP-1, TGF-бета, PDGF и IFN-альфа). ), которые, как было показано, способствуют воспалению и рубцеванию при волчаночном нефрите. Сравнение уровней этих воспалительных белков с уровнем белка в моче должно помочь нам определить, является ли один или несколько из этих белков причиной тяжести или персистенции волчаночного нефрита.
Эта информация может также позволить нам узнать, могут ли повторные измерения этих белков служить биомаркерами, помогающими в текущем лечении пациентов с волчаночным нефритом. Наконец, мы надеемся в конечном итоге измерить уровни этих воспалительных белков в образцах крови пациентов, чтобы определить, может ли лечение PTX подавить (или повысить) такие уровни, и связаны ли эти изменения со снижением активности волчанки или улучшением других проявлений. волчанки. В конечном счете, мы надеемся, что данные этого клинического исследования с использованием перепрофилированного препарата-дженерика позволят нам убедительно подтвердить, что паратиреоидит может значительно снизить протеинурию у пациентов с волчаночным нефритом, что принесет большую пользу тысячам людей, страдающих волчаночным нефритом. это самый тяжелый тип волчанки.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Гломерулонефрит встречается почти у половины пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и является основной причиной заболеваемости и смертности. В рекомендациях, опубликованных Американским колледжем ревматологов в 2012 г. (1), предлагается многоцелевой подход к лечению, который, как было показано, приводит к клинической ремиссии почти у половины пациентов (2,3).
Однако, по крайней мере, у трети пациентов сохраняется активная форма заболевания; у многих из этих людей может в конечном итоге развиться почечная недостаточность. Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в более эффективных терапевтических подходах к волчаночному нефриту (ВН). Хотя патогенез ВН почти наверняка является многофакторным, считается, что присутствие и персистенция иммунных комплексов играют важную роль в патогенезе заболевания, привлекая воспалительные клетки врожденной иммунной системы, такие как нейтрофилы и моноциты, что приводит к активации клеток и секреции воспалительные цитокины, включая интерферон-альфа, TGF-бета, IL-1, IL-6 и TNF-альфа (6-7). Пентоксифиллин (PTX) является неселективным ингибитором фосфодиэстеразы с минимальной токсичностью. Он используется в клинической практике с 1972 года для лечения пациентов с перемежающейся хромотой, вторичной по отношению к заболеванию периферических сосудов. Этот непатентованный препарат в последнее время также все чаще используется не по прямому назначению для лечения ряда других состояний, включая пациентов с диабетической нефропатией, у которых неоднократно демонстрировалось неожиданное обнаружение значительного снижения протеинурии (34–38). Механизм этого явления неясен, хотя в экспериментальных исследованиях на животных и людях наблюдалось подавление продукции воспалительных цитокинов после введения PTX (24-28). При ВН 2 небольших неконтролируемых наблюдательных исследования РТХ показали снижение протеинурии после 2-6 месяцев лечения РТХ (8,9). Уровень и хроничность протеинурии долгое время ассоциировались с прогнозом заболевания у пациентов с ВН (10). Таким образом, новое лечение, которое могло бы значительно и стойко уменьшить или даже устранить протеинурию, могло бы привести к существенному улучшению отдаленных результатов у пациентов с этим наиболее серьезным проявлением СКВ.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Соединенные Штаты, 44109
- MetroHealth Medical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
Пациенты в возрасте 18 лет и старше, которые соответствуют обновленным в 1997 г. критериям классификации системной красной волчанки 1982 г. и имеют установленный волчаночный нефрит, подтвержденный любым из следующих признаков:
- Биопсия почки, подтверждающая класс II, III, IV или V (RPS/ISN 2004) волчаночного нефрита в течение 3 лет или
- Аномальная экскреция белка с мочой в 2 случаях с интервалом не менее 2 недель, характеризующаяся содержанием белка в моче более 500 мг, количественно определяемым либо при 24-часовом сборе мочи, либо по соотношению белок/креатинин в моче (UPCR) более 0,5 мг/мг, измеренному на первая утренняя проба при отсутствии других гломерулопатий; или
- Аномальный осадок мочи, содержащий более 5 эритроцитов, более 5 лейкоцитов или клеточные цилиндры в 2 случаях с интервалом не менее 2 недель, при отсутствии инфекции, одновременных менструациях, анатомических аномалиях мочеполовой системы или патологических расстройствах, отличных от люпус-нефрита.
- Отсутствие изменений в иммунодепрессантах или дозах иммунодепрессантов, вводимых в течение 2 месяцев до включения в исследование. Пациенты с недавно диагностированным волчаночным нефритом не будут приглашены к участию до тех пор, пока они не пройдут 6 месяцев начальной индукционной терапии.
- Если нет противопоказаний, пациенты должны будут принимать ингибиторы АПФ или БРА в стабильной дозе в течение как минимум 1 месяца до включения в исследование. Пациенты с непереносимостью терапии АПФ/БРА будут иметь право на участие, но будут анализироваться отдельно, как указано в синопсисе исследования.
- Белок в моче более 500 мг/24 часа и/или UPCR более 0,5 мг/мг на исходном уровне.
- Готовность продолжать принимать стабильные иммунодепрессанты в течение 6 месяцев исследования, если не возникнут проблемы с безопасностью.
- SELENA-SLEDAI будет измеряться при скрининге, но для включения не требуется минимальный балл SLEDAI.
- Хотя биопсия почки не требуется для включения в это клиническое исследование, стандарт лечения во всех участвующих учреждениях заключается в том, чтобы рекомендовать биопсию почки всем пациентам с волчаночным нефритом, и, как правило, ожидается, что не менее 75% таких пациентов в каждом участвующем учреждении проходили эту процедуру. Субъекты, подходящие для участия в этом исследовании в соответствии с клиническими критериями, указанными в пунктах 1b и 1c выше, должны быть подтверждены PI сайта до включения в исследование на наличие люпус-нефрита и отсутствие других почечных заболеваний.
Критерий исключения:
- Кровоизлияние в сетчатку, мозг или пептическую язву в анамнезе в течение 3 месяцев до включения в исследование
- Текущее использование варфарина, гепарина длительного действия или перорального антикоагулянта (кроме аспирина в низких дозах)
- Беременность или кормление грудью в настоящее время
- История аллергии на теофиллин, пентоксифиллин или кофеин
- В настоящее время принимает препараты, содержащие теофиллин.
- Злокачественное новообразование в течение 2 лет, кроме базально-клеточного рака
- Застойная сердечная недостаточность, класс III или IV
- Отклонения от нормы АСТ/АЛТ, более чем в 2 раза превышающие ВГН
- Обструктивная уропатия
- Острое повреждение почек определяется как снижение СКФ более чем на 50% в течение 30 дней до скрининга.
- Инфаркт миокарда, чрескожное коронарное вмешательство, коронарное шунтирование или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга
- АД выше 150/95 при 2 измерениях в положении сидя после 5 минут отдыха с использованием ручной манжеты для измерения АД
- Известный диагноз сахарного диабета или гемоглобина A1c выше 8,0
- Текущая (в течение 3 мес) СКФ менее 30 мл/мин
- Операция в течение 3 месяцев до зачисления
- Одновременный диагноз антифосфолипидного синдрома (АФС) или наличие антител к АФС в 2 случаях с интервалом более 12 недель.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
- Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
- Маскировка: ТРОЙНОЙ
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Пентоксифиллин
Пентоксифиллин и стандарт терапии
|
Пентоксифиллин (PTX) представляет собой производное метилксантина, которое является неселективным ингибитором фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов (PDE).
Этот фермент, имеющий как минимум 5 подтипов, отвечает за инактивацию важных вторичных мессенджеров, циклического аденозинмонофосфата (АМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (ГМФ).
Другие имена:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Плацебо
Плацебо и стандарт терапии
|
Плацебо
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Уровень протеинурии
Временное ограничение: 9 месяцев
|
Уровень протеинурии, измеренный как отношение белок/креатинин в утреннем образце первой порции мочи, регистрируемый продольно с месячными интервалами от исходного уровня до 6 месяцев, а также в образцах мочи, предоставляемых ежемесячно в течение 3 месяцев после 6-месячного визита в конце исследования.
|
9 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Гистопатологический подкласс
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Влияние пентоксифиллина на протеинурию в зависимости от продолжительности заболевания и гистопатологического подкласса. Мы разделим этих субъектов на 3 группы: класс II, класс III/IV и класс V. Учитывая относительно низкую ожидаемую частоту класса II (около 20%). и класс V (около 10%), а также небольшое общее количество субъектов, мы, вероятно, сможем наблюдать только тенденции в ответах протеинурии на лечение пентоксифиллином в 3 группах, не наблюдая существенных различий между группами.
|
6 месяцев
|
|
Сывороточный альбумин
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Продольные изменения сывороточного альбумина в течение 6 мес.
|
6 месяцев
|
|
Скорость клубочковой фильтрации
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Продольные изменения скорости клубочковой фильтрации (СКФ)
|
6 месяцев
|
|
Серологические маркеры
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Продольные изменения серологических маркеров, включая анти-ДНК, компонент комплемента 3 (C3) и компонент комплемента 4 (C4)
|
6 месяцев
|
|
SELENA-индекс активности системной красной волчанки (SLEDAI) Инструментальная оценка
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Продольные изменения в шкале SELENA-SLEDAI (индекс активности системной красной волчанки) по шкале прибора.
Этот инструмент представляет собой кумулятивный и взвешенный индекс, используемый для оценки активности заболевания по 24 различным дескрипторам заболевания у пациентов с системной красной волчанкой. Эту оценку можно выполнить для объективной оценки текущего состояния пациента.
Дескрипторы с весом 8 включают судороги, психоз, органический мозговой синдром, нарушение зрения, поражение черепных нервов, волчаночную головную боль, нарушение мозгового кровообращения и васкулит.
Дескрипторы с весом 4 включают артрит, миозит, мочевые цилиндры, гематурию, протеинурию и пиурию.
Дескрипторы с весом 2 включают сыпь, алопецию, язвы слизистой оболочки, плеврит, перикардит, низкий уровень комплемента и повышенное связывание ДНК.
Дескрипторы с весом 1 — лихорадка, тромбоцитопения и лейкопения.
|
6 месяцев
|
|
Продольные изменения общей оценки активности пациента
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Этот показатель измеряет активность болезни с точки зрения пациента.
Он измеряется от 0 до 10, где 10 — наихудшее.
|
6 месяцев
|
|
Продольные изменения в общей оценке активности врача
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Эта оценка измеряет активность болезни с точки зрения врача. Она измеряется от 0 до 10, где 10 — наихудшее значение.
|
6 месяцев
|
|
Доза преднизолона
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Продольные изменения дозы преднизона (и общей кумулятивной дозы преднизолона)
|
6 месяцев
|
|
Уровни цитокинов в сыворотке и моче
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Корреляция между уровнями цитокинов в сыворотке и моче (фактор некроза опухоли (TNF-альфа), интерлейкин 1 (IL1), интерлейкин 6 (IL6), интерлейкин 2 (IL-2), хемоаттрактантный белок моноцитов -1 (MCP-1), трансформирующий рост фактор бета (TGF-бета), интерферон-альфа (IFN-альфа) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и изменения экскреции белка с мочой на исходном уровне и через 1, 2, 3 и 6 месяцев
|
6 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Stanley Ballou, MD, MetroHealth Medical Center
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (ОЖИДАЕТСЯ)
Первичное завершение (ОЖИДАЕТСЯ)
Завершение исследования (ОЖИДАЕТСЯ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания иммунной системы
- Аутоиммунные заболевания
- Заболевания почек
- Урологические заболевания
- Заболевания соединительной ткани
- Гломерулонефрит
- Красная волчанка, системная
- Нефрит
- Волчаночный нефрит
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Сосудорасширяющие агенты
- Ингибиторы ферментов
- Ингибиторы агрегации тромбоцитов
- Защитные агенты
- Антиоксиданты
- Ингибиторы фосфодиэстеразы
- Поглотители свободных радикалов
- Радиационно-защитные агенты
- Пентоксифиллин
Другие идентификационные номера исследования
- IRB18-00310
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .