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Pentoxifyllin bei Lupus Nephritis (Pentoxifylline)

28. Januar 2021 aktualisiert von: Stanley Ballou, MetroHealth Medical Center

Eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie mit Pentoxifyllin oder Placebo zusätzlich zum Behandlungsstandard zur Behandlung von Proteinurie bei Patienten mit Lupusnephritis.

Glomerulonephritis ist eine wichtige Manifestation bei etwa der Hälfte der Patienten mit systemischer Lupusnephritis (SLE; Lupus). Trotz neuerer nationaler Richtlinien, die die Anwendung einer Induktionstherapie mit hochdosierten Kortikosteroiden und Immunsuppressiva, gefolgt von einer verlängerten Erhaltungstherapie, empfehlen, haben bis zu 1/3 dieser Patienten weiterhin eine aktive Nephritis und anhaltendes Protein im Urin (Proteinurie). Es ist seit langem bekannt, dass sowohl das Ausmaß als auch die Chronizität der Proteinurie bei Patienten mit Lupusnephritis mit der Schwere der Erkrankung und der Langzeitprognose verbunden sind, einschließlich der Möglichkeit des Fortschreitens bis zum vollständigen Nierenversagen, das bei etwa 1/4 der Patienten auftreten kann . Pentoxifyllin (PTX) ist ein orales Medikament, das vor 45 Jahren zur Behandlung von Gefäßinsuffizienz eingeführt wurde. Kürzlich wurde auch festgestellt, dass es die Proteinurie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie reduziert. Der Mechanismus dieses unerwarteten und faszinierenden Befunds ist nicht sicher, kann aber teilweise die Hemmung der Produktion von TNF-alpha umfassen, einem entzündlichen Zytokin, von dem bekannt ist, dass es im Urin und in den Nieren von Patienten mit Lupusnephritis vorhanden ist. Unsere Hypothese ist, dass dieses kostengünstige Generikum PTX die Proteinurie bei Patienten mit Lupusnephritis signifikant reduzieren kann.

Um diese Hypothese zu testen, planen wir, eine 6-monatige, doppelblinde, placebokontrollierte randomisierte klinische Studie mit PTX oder Placebo bei 40 Patienten mit aktiver Lupusnephritis zu initiieren. An dieser Studie werden 6-8 Patienten von jeweils 5 verschiedenen akademischen medizinischen Zentren teilnehmen, die auf die Behandlung von Lupusnephritis spezialisiert sind. Unser Hauptziel dieser Studie wird es sein, jeden Monat Urinprotein zu messen, um zu bestimmen, inwieweit PTX Urinprotein reduzieren kann und wie schnell dies geschieht.

Gleichzeitig werden wir diese Patienten jeden Monat sorgfältig beobachten, um festzustellen, ob die PTX-Verabreichung auch mit einer Stabilisierung der Nierenfunktion oder mit einer Verbesserung anderer Manifestationen von Lupus, wie z. B. klinischer Krankheitsaktivität oder abnormalen Laborbefunden, verbunden ist. Ein wichtiges sekundäres Ziel wird es sein, den/die möglichen Mechanismus(en) zu erforschen, wodurch PTX die Proteinurie reduziert. Zu diesem Zweck werden wir die monatlichen Urinproben verwenden, um TNF-alpha und die Werte mehrerer anderer Proteine ​​(IL-1, IL-6, IL-2, MCP-1, TGF-beta, PDGF und IFN-alpha) zu messen ), die nachweislich zu Entzündungen und Narbenbildung bei Lupusnephritis beitragen. Ein Vergleich der Konzentrationen dieser entzündlichen Proteine ​​mit der Proteinkonzentration im Urin sollte uns helfen festzustellen, ob eines oder mehrere dieser Proteine ​​zur Schwere oder Persistenz von Lupusnephritis beitragen.

Diese Informationen können uns auch ermöglichen zu erfahren, ob wiederholte Messungen dieser Proteine ​​als Biomarker dienen können, um die laufende Behandlung von Patienten mit Lupusnephritis zu unterstützen. Schließlich hoffen wir, die Spiegel dieser Entzündungsproteine ​​in Blutproben der Patienten zu messen, um festzustellen, ob die PTX-Behandlung solche Spiegel unterdrücken (oder verstärken) kann und ob diese Veränderungen mit einer verringerten Aktivität der Lupus-Krankheit oder einer Verbesserung anderer Manifestationen verbunden sind von Lupus. Letztendlich hoffen wir, dass die Daten aus dieser klinischen Studie mit einem generischen, umfunktionierten Medikament es uns ermöglichen, schlüssig zu bestätigen, dass PTX die Proteinurie bei Patienten mit Lupusnephritis signifikant reduzieren kann, was für Tausende von Menschen, die darunter leiden, von großem Nutzen wäre diese schwerste Art von Lupus.

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Glomerulonephritis tritt bei bis zu der Hälfte der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) auf und ist eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität. Die vom American College of Rheumatology im Jahr 2012 veröffentlichten Leitlinien (1) schlugen einen multi-zielgerichteten Behandlungsansatz vor, der nachweislich bei bis zu der Hälfte der Patienten zu einer klinischen Remission führte (2,3).

Mindestens ein Drittel der Patienten leidet jedoch weiterhin unter aktiver Erkrankung; Viele dieser Personen können schließlich ein Nierenversagen entwickeln. Daher besteht ein ungedeckter Bedarf an wirksameren therapeutischen Ansätzen für Lupusnephritis (LN). Obwohl die Pathogenese von LN mit ziemlicher Sicherheit multifaktoriell ist, wird angenommen, dass das Vorhandensein und die Persistenz von Immunkomplexen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Krankheit spielen, indem sie Entzündungszellen des angeborenen Immunsystems wie Neutrophile und Monozyten anziehen, was zur Zellaktivierung und -sekretion führt entzündliche Zytokine, einschließlich Interferon-alpha, TGF-beta, IL-1, IL-6 und TNF-alpha (6-7). Pentoxifyllin (PTX) ist ein nicht-selektiver Phosphodiesterase-Hemmer mit minimaler Toxizität. Es wird seit 1972 klinisch zur Behandlung von Patienten mit Claudicatio intermittens als Folge einer peripheren Gefäßerkrankung eingesetzt. Dieses generische Medikament wurde in letzter Zeit auch zunehmend Off-Label für mehrere andere Erkrankungen eingesetzt, darunter Patienten mit diabetischer Nephropathie, bei denen wiederholt der unerwartete Befund einer signifikanten Verringerung der Proteinurie nachgewiesen wurde (34-38). Der Mechanismus dieses Phänomens ist unklar, obwohl experimentelle Studien an Tieren und Menschen eine Unterdrückung der entzündlichen Zytokinproduktion nach der PTX-Verabreichung beobachtet haben (24–28). Bei LN berichteten 2 kleine, unkontrollierte Beobachtungsstudien zu PTX über eine Verringerung der Proteinurie nach 2-6 Monaten Behandlung mit PTX (8,9). Das Ausmaß und die Chronizität der Proteinurie werden seit langem mit der Krankheitsprognose bei Patienten mit LN in Verbindung gebracht (10). Daher könnte eine neuartige Behandlung, die Proteinurie signifikant und dauerhaft reduzieren oder sogar eliminieren könnte, zu einer wesentlichen Verbesserung des Langzeitergebnisses von Patienten mit dieser schwerwiegendsten Manifestation von SLE führen.

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Vereinigte Staaten, 44109
        • MetroHealth Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 90 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Patienten ab 18 Jahren, die die aktualisierten Kriterien von 1997 der Kriterien von 1982 für die Klassifikation von systemischem Lupus erythematodes erfüllen und eine Lupusnephritis festgestellt haben, wie durch eines der folgenden Dokumente dokumentiert:

    1. Nierenbiopsie, die eine Lupusnephritis der Klasse II, III, IV oder V (RPS/ISN 2004) innerhalb von 3 Jahren dokumentiert, oder
    2. Abnormale Proteinausscheidung im Urin bei 2 Gelegenheiten im Abstand von mindestens 2 Wochen, gekennzeichnet durch mehr als 500 mg Protein im Urin, quantifiziert entweder durch 24-Stunden-Urinsammlung oder durch Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) von mehr als 0,5 mg/mg, gemessen am eine erste leere Morgenprobe, in Abwesenheit anderer Glomerulopathien; oder
    3. Abnormales Urinsediment, das mehr als 5 Erythrozyten, mehr als 5 WBC oder zelluläre Abdrücke bei 2 Gelegenheiten im Abstand von mindestens 2 Wochen enthält, ohne Infektion, gleichzeitige Menstruation, anatomische urogenitale Anomalien oder andere pathologische Erkrankungen als Lupusnephritis.
  2. Fehlende Änderungen bei den Immunsuppressiva oder der Dosis der Immunsuppressiva, die während der 2 Monate vor der Einschreibung verabreicht wurden. Patienten mit neu diagnostizierter Lupusnephritis werden erst dann zur Teilnahme eingeladen, nachdem sie 6 Monate der anfänglichen Induktionstherapie abgeschlossen haben.
  3. Sofern nicht kontraindiziert, müssen die Patienten mindestens 1 Monat vor der Aufnahme einen ACE-Hemmer oder ARB mit stabiler Dosis einnehmen. Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber ACE/ARB-Therapien sind zur Teilnahme berechtigt, werden jedoch separat analysiert, wie in der Zusammenfassung der Studie angegeben.
  4. Urinprotein mehr als 500 mg/24 Stunden und/oder UPCR mehr als 0,5 mg/mg zum Zeitpunkt der Baseline.
  5. Bereitschaft, während der 6-monatigen Dauer der Studie auf stabilen immunsuppressiven Medikamenten zu bleiben, sofern keine Sicherheitsprobleme auftreten.
  6. Der SELENA-SLEDAI wird beim Screening gemessen, aber für die Aufnahme ist kein minimaler SLEDAI-Score erforderlich.
  7. Obwohl für die Aufnahme in diese klinische Studie keine Nierenbiopsie erforderlich ist, besteht der Behandlungsstandard aller teilnehmenden Einrichtungen darin, eine Nierenbiopsie für alle Patienten mit Lupusnephritis zu empfehlen, und im Allgemeinen wird erwartet, dass dies bei mindestens 75 % dieser Patienten in jeder teilnehmenden Einrichtung der Fall ist dieses Verfahren hatte. Probanden, die sich gemäß den in 1b und 1c oben genannten klinischen Kriterien für diese Studie qualifizieren, müssen vor der Aufnahme durch den PI des Standorts bestätigt werden, dass sie Lupusnephritis und keine andere Nierenerkrankung haben.

Ausschlusskriterien:

  1. Vorgeschichte von Netzhaut-, Gehirn- oder Magengeschwürblutungen innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung
  2. Aktuelle Anwendung von Warfarin, langwirksamem Heparin oder einem oralen Antikoagulans (außer niedrig dosiertem Aspirin)
  3. Schwangerschaft oder derzeitige Stillzeit
  4. Geschichte der Theophyllin-, Pentoxifyllin- oder Koffeinallergie
  5. Derzeit Einnahme von theophyllinhaltigen Medikamenten
  6. Bösartigkeit innerhalb von 2 Jahren, außer Basalzellkarzinom
  7. Herzinsuffizienz, Klasse III oder IV
  8. Anormale AST/ALT, mehr als das 2-fache des ULN
  9. Obstruktive Uropathie
  10. Akute Nierenschädigung, definiert als eine Abnahme der GFR um mehr als 50 % innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
  11. Myokardinfarkt, perkutane Koronarintervention, koronare Bypassoperation oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  12. BD größer als 150/95 bei 2 Messungen in sitzender Position nach 5 Minuten Ruhe, unter Verwendung einer manuellen BD-Manschette
  13. Bekannte Diagnose von Diabetes mellitus oder Hämoglobin A1c größer als 8,0
  14. Aktuelle (innerhalb von 3 Monaten) GFR unter 30 ml/min
  15. Operation innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung
  16. Gleichzeitige Diagnose des Antiphospholipid-Syndroms (APS) oder Vorhandensein von APS-Antikörpern bei 2 Gelegenheiten im Abstand von mehr als 12 Wochen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: VERDREIFACHEN

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Pentoxifyllin
Pentoxifyllin und Standardtherapie
Arzneimittel: Pentoxifyllin
Pentoxifyllin (PTX) ist ein Methylxanthin-Derivat, das ein nichtselektiver Inhibitor der zyklischen Nukleotid-Phosphodiesterase (PDE) ist. Dieses Enzym, das aus mindestens 5 Subtypen besteht, ist verantwortlich für die Inaktivierung der wichtigen sekundären Botenstoffe Zyklisches Adenosinmonophosphat (AMP) und Zyklisches Guanosinmonophosphat (GMP)
Andere Namen:
  • Trental
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Placebo und Standardtherapie
Arzneimittel: Placebos
Placebo

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Grad der Proteinurie
Zeitfenster: 9 Monate
Grad der Proteinurie, gemessen als Protein/Kreatinin-Verhältnis in einer morgendlichen ersten Urinprobe, aufgezeichnet in monatlichen Abständen von der Grundlinie bis zu 6 Monaten und aus Urinproben, die monatlich für 3 Monate nach dem 6-monatigen Studienabschluss-Besuch entnommen wurden.
9 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Histopathologische Unterklasse
Zeitfenster: 6 Monate
Die Wirkung von Pentoxifyllin auf Proteinurie im Verhältnis zur Krankheitsdauer und zur histopathologischen Unterklasse. Wir werden diese Probanden in 3 Gruppen einteilen: Klasse II, Klasse III/IV und Klasse V. Angesichts der relativ geringen erwarteten Häufigkeit von Klasse II (etwa 20 %) und Klasse V (etwa 10 %) und der geringen Gesamtzahl der Probanden, werden wir wahrscheinlich nur in den 3 Gruppen Trends beim Ansprechen der Proteinurie auf die Behandlung mit Pentoxifyllin beobachten können, ohne signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen zu beobachten.
6 Monate
Serumalbumin
Zeitfenster: 6 Monate
Längsveränderungen des Serumalbumins über 6 Monate
6 Monate
Glomeruläre Filtrationsrate
Zeitfenster: 6 Monate
Längsveränderungen der glomerulären Filtrationsrate (GFR)
6 Monate
Serologische Marker
Zeitfenster: 6 Monate
Längsveränderungen serologischer Marker einschließlich Anti-DNA, Komplementkomponente 3 (C3) und Komplementkomponente 4 (C4)
6 Monate
SELENA-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) Instrument Score
Zeitfenster: 6 Monate
Längsänderungen im SELENA-SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) Instrument Score. Dieses Tool ist ein kumulativer und gewichteter Index, der verwendet wird, um die Krankheitsaktivität über 24 verschiedene Krankheitsdeskriptoren bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes zu bewerten. Diese Bewertung kann durchgeführt werden, um den aktuellen Krankheitszustand des Patienten objektiv zu beurteilen. Die Deskriptoren mit einer Gewichtung von 8 sind Krampfanfälle, Psychose, organisches Hirnsyndrom, Sehstörung, Hirnnervenstörung, Lupus-Kopfschmerz, Schlaganfall und Vaskulitis. Die Deskriptoren mit einer Gewichtung von 4 sind Arthritis, Myositis, Harnzylinder, Hämaturie, Proteinurie und Pyurie. Die Deskriptoren mit einer Gewichtung von 2 sind Hautausschlag, Alopezie, Schleimhautgeschwüre, Pleuritis, Perikarditis, niedriges Komplement und erhöhte DNA-Bindung. Die Deskriptoren mit einer Gewichtung von 1 sind Fieber, Thrombozytopenie und Leukopenie.
6 Monate
Längsänderungen im globalen Aktivitäts-Score des Patienten
Zeitfenster: 6 Monate
Dieser Score misst die Krankheitsaktivität aus Sicht des Patienten. Es wird von 0 bis 10 gemessen, wobei 10 das Schlimmste ist.
6 Monate
Längsveränderungen im globalen Aktivitäts-Score des Arztes
Zeitfenster: 6 Monate
Dieser Wert misst die Krankheitsaktivität aus Sicht des Arztes. Er wird von 0 bis 10 gemessen, wobei 10 der schlechteste Wert ist.
6 Monate
Prednison-Dosis
Zeitfenster: 6 Monate
Längsänderungen der Prednison-Dosis (und der gesamten kumulativen Prednison-Dosis)
6 Monate
Zytokinspiegel im Serum und Urin
Zeitfenster: 6 Monate
Korrelation zwischen Zytokinspiegeln im Serum und im Urin (Tumornekrosefaktor (TNF-alpha), Interleukin 1 (IL1), Interleukin 6 (IL6), Interleukin 2 (IL-2), Monozyten-Chemoattractant-Protein -1 (MCP-1), transformierendes Wachstum). Faktor beta (TGF-beta), Interferon alpha (IFN-alpha) und Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF) und Veränderungen der Proteinausscheidung im Urin zu Studienbeginn und nach 1, 2, 3 und 6 Monaten
6 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

MetroHealth Medical Center

Mitarbeiter

Yale University
Ohio State University
The Research Foundation for the State University of New York

Ermittler

  • Hauptermittler: Stanley Ballou, MD, MetroHealth Medical Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (ERWARTET)

1. September 2020

Primärer Abschluss (ERWARTET)

1. Dezember 2021

Studienabschluss (ERWARTET)

1. Dezember 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

22. Februar 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

27. Februar 2019

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

1. März 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

2. Februar 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

28. Januar 2021

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IRB18-00310

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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