Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Pentoxifyllin ved lupus nefritis (Pentoxifylline)

28. januar 2021 opdateret af: Stanley Ballou, MetroHealth Medical Center

Et multicenter, dobbeltblindt, placebo-kontrolleret, randomiseret forsøg med pentoxifyllin eller placebo som supplement til standardbehandling til behandling af proteinuri hos patienter med lupus nefritis.

Glomerulonefritis er en vigtig manifestation hos omkring 1/2 af patienter med systemisk lupus nefritis (SLE; lupus). På trods af de seneste nationale retningslinjer, der anbefaler brug af induktionsterapi med højdosis kortikosteroider og immunsuppressive midler, efterfulgt af forlænget vedligeholdelsesbehandling, fortsætter op til 1/3 af disse patienter med aktiv nefritis og igangværende protein i urinen (proteinuri). Det har længe været erkendt, at både niveauet og kroniciteten af ​​proteinuri hos patienter med lupus nefritis er forbundet med sygdommens sværhedsgrad og med langsigtet prognose, herunder muligheden for progression til fuldstændig nyresvigt, som kan forekomme hos omkring 1/4 af patienterne . Pentoxifylline (PTX) er en oral medicin, der blev introduceret for 45 år siden til behandling af vaskulær insufficiens. Det har også for nylig vist sig at reducere proteinuri hos patienter med diabetisk nefropati. Mekanismen bag dette uventede og spændende fund er ikke sikker, men kan til dels involvere hæmning af produktionen af ​​TNF-alfa, et inflammatorisk cytokin, der vides at være til stede i urin og nyrer hos patienter med lupus nefritis. Vores hypotese er, at dette billige, generiske lægemiddel, PTX, kan reducere proteinuri markant hos patienter med lupus nefritis.

For at teste denne hypotese planlægger vi at påbegynde et 6-måneders dobbeltblindt, placebokontrolleret randomiseret klinisk forsøg med PTX eller placebo i 40 patienter med aktiv lupus nefritis. Dette forsøg vil omfatte 6-8 patienter fra hver af 5 forskellige akademiske medicinske centre, der er specialiseret i behandling af lupus nefritis. Vores primære mål med dette forsøg vil være at måle urinprotein hver måned for at bestemme, i hvilket omfang PTX er i stand til at reducere urinprotein, og hvor hurtigt dette sker.

Samtidig vil vi omhyggeligt følge disse patienter hver måned for at afgøre, om PTX-administration også er forbundet med stabilisering af nyrefunktionen eller med forbedring af andre manifestationer af lupus, såsom klinisk sygdomsaktivitet eller unormale laboratoriefund. Et væsentligt sekundært mål vil være at udforske den eller de mulige mekanismer, hvorved PTX reducerer proteinuri. Til dette formål vil vi bruge de månedlige urinprøver til at måle TNF-alfa og niveauer af flere andre proteiner (IL-1, IL-6, IL-2, MCP-1, TGF-beta, PDGF og IFN-alpha ), der har vist sig at bidrage til betændelse og ardannelse ved lupus nefritis. Sammenligning af niveauer af disse inflammatoriske proteiner med niveauer af protein i urinen skulle hjælpe os med at afgøre, om et eller flere af disse proteiner er medvirkende til sværhedsgraden eller persistensen af ​​lupus nefritis.

Denne information kan også give os mulighed for at lære, om gentagne målinger af disse proteiner kan tjene som biomarkører til at hjælpe med den løbende behandling af patienter med lupus nefritis. Endelig håber vi til sidst at måle niveauer af disse inflammatoriske proteiner i blodprøver fra patienterne for at afgøre, om PTX-behandling kan undertrykke (eller øge) sådanne niveauer, og om disse ændringer er forbundet med reduceret lupus sygdomsaktivitet eller forbedring af andre manifestationer af lupus. I sidste ende er det vores håb, at dataene fra dette kliniske forsøg med et generisk genbrugt lægemiddel vil give os mulighed for endeligt at bekræfte, at PTX kan reducere proteinuri betydeligt hos patienter med lupus nefritis, hvilket ville være til stor fordel for de tusindvis af mennesker, der lider af denne mest alvorlige type lupus.

Studieoversigt

Status

Trukket tilbage

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Glomerulonefritis forekommer hos op til halvdelen af ​​patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) og er en væsentlig årsag til morbiditet og dødelighed. Retningslinjer udgivet af American College of Rheumatology i 2012 (1) foreslog en multi-targeted behandlingstilgang, der har vist sig at føre til klinisk remission hos op til halvdelen af ​​patienterne (2,3).

Men mindst en tredjedel af patienterne fortsætter med at have aktiv sygdom; mange af disse personer kan i sidste ende udvikle nyresvigt. Derfor er der et udækket behov for mere effektive terapeutiske tilgange til lupus nefritis (LN). Selvom patogenesen af ​​LN næsten helt sikkert er multifaktoriel, menes tilstedeværelsen og persistensen af ​​immunkomplekser at spille en stor rolle i sygdomspatogenesen ved at tiltrække inflammatoriske celler i det medfødte immunsystem, såsom neutrofiler og monocytter, hvilket resulterer i celleaktivering og sekretion af inflammatoriske cytokiner, herunder interferon alfa, TGF-beta, IL-1, IL-6 og TNF-alfa (6-7). Pentoxifylline (PTX) er en ikke-selektiv fosfodiesterasehæmmer med minimal toksicitet. Det har været i klinisk brug siden 1972 til behandling af patienter med claudicatio intermittens sekundært til perifer vaskulær sygdom. Dette generiske lægemiddel er også for nylig blevet brugt i stigende grad off-label til adskillige andre tilstande, herunder patienter med diabetisk nefropati, hos hvem det uventede fund af signifikant reduktion af proteinuri er blevet påvist gentagne gange (34-38). Mekanismen bag dette fænomen er uklar, selvom eksperimentelle undersøgelser i dyr og mennesker har observeret undertrykkelse af inflammatorisk cytokinproduktion efter PTX-administration (24-28). I LN rapporterede 2 små, ukontrollerede observationsstudier af PTX reduktion i proteinuri efter 2-6 måneders behandling med PTX (8,9). Niveauet og kroniciteten af ​​proteinuri har længe været forbundet med sygdomsprognose hos patienter med LN (10). Således kunne en ny behandling, der signifikant og vedvarende kunne reducere eller endda eliminere proteinuri, resultere i væsentlig forbedring i det langsigtede resultat for patienter med denne mest alvorlige manifestation af SLE.

Undersøgelsestype

Interventionel

Fase

  • Fase 4

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Forenede Stater, 44109
        • MetroHealth Medical Center

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 90 år (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Patienter på 18 år og ældre, som opfylder 1997-opdateringen af ​​1982-kriterierne for klassificering af systemisk lupus erythematosus og har etableret lupus nefritis som dokumenteret af et af følgende:

    1. Nyrebiopsi, der dokumenterer klasse II, III, IV eller V (RPS/ISN 2004) lupus nefritis inden for 3 år eller
    2. Unormal urinproteinudskillelse ved 2 lejligheder, med mindst 2 ugers mellemrum, karakteriseret ved mere end 500 mg urinprotein, kvantificeret enten ved 24-timers urinopsamling eller ved urinprotein/kreatinin ratio (UPCR) mere end 0,5 mg/mg, målt på en første tom morgenprøve, i fravær af andre glomerulopatier; eller
    3. Unormalt urinsediment, der indeholder mere end 5 RBC, mere end 5 WBC eller cellulære afstøbninger ved 2 lejligheder, med mindst 2 ugers mellemrum, i fravær af infektion, samtidig menstruation, anatomiske genitourinære abnormiteter eller andre patologiske lidelser end lupus nefritis.
  2. Fravær af ændringer i immunsuppressive midler eller dosis af immunsuppressive midler administreret i løbet af de 2 måneder før optagelse. Patienter med nydiagnosticeret lupus nefritis vil ikke blive inviteret til at deltage, før de har afsluttet 6 måneders indledende induktionsbehandling.
  3. Medmindre det er kontraindiceret, skal patienterne tage en ACE-hæmmer eller ARB med stabil dosis i mindst 1 måned før optagelse. Patienter med intolerance over for ACE/ARB-behandlinger vil være berettiget til at deltage, men vil blive analyseret separat, som angivet i forsøgets synopsis.
  4. Urinprotein mere end 500 mg/24 timer og/eller UPCR mere end 0,5 mg/mg på tidspunktet for baseline.
  5. Vilje til at forblive på stabile immunsuppressive lægemidler i den 6-måneders varighed af undersøgelsen, medmindre der opstår sikkerhedsproblemer.
  6. SELENA-SLEDAI vil blive målt ved screening, men der kræves ingen minimal SLEDAI score for inklusion.
  7. Selvom nyrebiopsi ikke er påkrævet for at deltage i dette kliniske forsøg, er standardbehandlingen på alle deltagende institutioner at anbefale nyrebiopsi til alle patienter med lupus nefritis, og generelt forventes mindst 75 % af sådanne patienter på hver deltagende institution at har haft denne procedure. Forsøgspersoner, der kvalificerer sig til denne undersøgelse i henhold til de kliniske kriterier, der er nævnt i 1b og 1c ovenfor, skal bekræftes at have lupus nefritis og ingen anden nyrelidelse af PI-stedet før tilmelding.

Eksklusionskriterier:

  1. Anamnese med nethinde-, cerebral eller peptisk ulcusblødning inden for 3 måneder før tilmelding
  2. Nuværende brug af warfarin, langtidsvirkende heparin eller et oralt antikoagulant (bortset fra lavdosis aspirin)
  3. Graviditet eller i øjeblikket ammer
  4. Anamnese med theophyllin-, pentoxifyllin- eller koffeinallergi
  5. Tager i øjeblikket medicin, der indeholder theophyllin
  6. Malignitet inden for 2 år, bortset fra basalcellekarcinom
  7. Kongestiv hjerteinsufficiens, klasse III eller IV
  8. Unormal ASAT/ALT, mere end 2 gange ULN
  9. Obstruktiv uropati
  10. Akut nyreskade defineret som et fald på mere end 50 % i GFR inden for 30 dage før screening.
  11. Myokardieinfarkt, perkutan koronar intervention, koronar bypassoperation eller ustabil angina inden for 6 måneder før screening
  12. BP større end 150/95 ved 2 målinger i siddende stilling efter 5 minutters hvile ved hjælp af en manuel BP-manchet
  13. Kendt diagnose af diabetes mellitus eller hæmoglobin A1c større end 8,0
  14. Aktuel (inden for 3 måneder) GFR mindre end 30 ml/min
  15. Operation inden for 3 måneder før indskrivning
  16. Samtidig diagnosticering af antiphospholipidsyndrom (APS) eller tilstedeværelse af APS-antistoffer ved 2 lejligheder med mere end 12 ugers mellemrum.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: TILFÆLDIGT
  • Interventionel model: PARALLEL
  • Maskning: TRIPLE

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
EKSPERIMENTEL: Pentoxifyllin
Pentoxifyllin og standardbehandling
Medicin: Pentoxifyllin
Pentoxifylline (PTX) er et methylxanthinderivat, der er en ikke-selektiv hæmmer af cyklisk nukleotidphosphodiesterase (PDE). Dette enzym, som har mindst 5 undertyper, er ansvarligt for inaktivering af de vigtige sekundære budbringere, cyklisk adenosinmonophosphat (AMP) og cyklisk guanosinmonofosfat (GMP)
Andre navne:
  • Trental
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Placebo og standardbehandling
Medicin: Placebos
Placebo

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Niveau af proteinuri
Tidsramme: 9 måneder
Niveau af proteinuri målt som protein/kreatinin-forholdet på en første tomhedsprøve om morgenen, registreret i længderetningen med månedlige intervaller fra baseline til 6 måneder, og fra urinprøver givet månedligt i 3 måneder efter det 6-måneders studieafslutningsbesøg.
9 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Histopatologisk underklasse
Tidsramme: 6 måneder
Effekten af ​​Pentoxifyllin på proteinuri i forhold til sygdomsvarighed og histopatologisk underklasse. Vi vil stratificere disse forsøgspersoner i 3 grupper: klasse II, klasse III/IV og klasse V. I betragtning af den relativt lave forventede hyppighed af klasse II (ca. 20 %) og klasse V (ca. 10%), og det lille samlede antal forsøgspersoner, vil vi sandsynligvis kun være i stand til at observere tendenser i reaktioner af proteinuri på Pentoxifylline-behandling i de 3 grupper uden at observere signifikante forskelle mellem grupperne.
6 måneder
Serum albumin
Tidsramme: 6 måneder
Langsgående ændringer i serumalbumin over 6 måneder
6 måneder
Glomerulær filtreringshastighed
Tidsramme: 6 måneder
Langsgående ændringer i glomerulær filtrationshastighed (GFR)
6 måneder
Serologiske markører
Tidsramme: 6 måneder
Langsgående ændringer i serologiske markører inklusive anti-DNA, komplement komponent 3 (C3) og komplement komponent 4 (C4)
6 måneder
SELENA-Systemisk Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) Instrumentscore
Tidsramme: 6 måneder
Langsgående ændringer i SELENA-SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) instrumentscore. Dette værktøj er et kumulativt og vægtet indeks, der bruges til at vurdere sygdomsaktivitet på tværs af 24 forskellige sygdomsdeskriptorer hos patienter med systemisk lupus erythematosus. Denne vurdering kan gennemføres for objektivt at vurdere patientens aktuelle sygdomstilstand. Deskriptorerne med en vægt på 8 er anfald, psykose, organisk hjernesyndrom, synsforstyrrelser, kranienervelidelse, lupus hovedpine, cerebrovaskulær ulykke og vaskulitis. Deskriptorerne med en vægt på 4 er arthritis, myositis, uringips, hæmaturi, proteinuri og pyuri. Deskriptorerne med en vægt på 2 er udslæt, alopeci, slimhindesår, pleurisy, pericarditis, lavt komplement og øget DNA-binding. Deskriptorerne med en vægt på 1 er feber, trombocytopeni og leukopeni.
6 måneder
Langsgående ændringer i patientens globale aktivitetsscore
Tidsramme: 6 måneder
Denne score måler sygdomsaktiviteten fra patientens perspektiv. Det måles fra 0 til 10, hvor 10 er det værste.
6 måneder
Langsgående ændringer i lægens globale aktivitetsscore
Tidsramme: 6 måneder
Denne score måler sygdomsaktiviteten fra lægens perspektiv. Den måles fra 0 til 10, hvor 10 er det værste.
6 måneder
Prednison dosis
Tidsramme: 6 måneder
Langsgående ændringer i prednisondosis (og total kumulativ prednisondosis)
6 måneder
Cytokinniveauer i serum og urin
Tidsramme: 6 måneder
Korrelation mellem serum- og urincytokinniveauer (tumornekrosefaktor (TNF-alfa), Interleukin 1 (IL1), Interleukin 6 (IL6), Interleukin 2 (IL-2), Monocyt kemoattraktant protein -1 (MCP-1), Transformerende vækst faktor beta (TGF-beta), interferon alfa (IFN-alpha) og blodplade-afledt vækstfaktor (PDGF) og ændringer i urinproteinudskillelse ved baseline og efter 1, 2, 3 og 6 måneder
6 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

MetroHealth Medical Center

Samarbejdspartnere

Yale University
Ohio State University
The Research Foundation for the State University of New York

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Stanley Ballou, MD, MetroHealth Medical Center

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (FORVENTET)

1. september 2020

Primær færdiggørelse (FORVENTET)

1. december 2021

Studieafslutning (FORVENTET)

1. december 2022

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

22. februar 2019

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

27. februar 2019

Først opslået (FAKTISKE)

1. marts 2019

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)

2. februar 2021

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

28. januar 2021

Sidst verificeret

1. januar 2021

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • IRB18-00310

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Lupus nefritis

Kliniske forsøg med Placebos

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in United States

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner