Pentoxifylline bij Lupus Nefritis (Pentoxifylline)
Een multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie van pentoxifylline of placebo in aanvulling op de zorgstandaard voor de behandeling van proteïnurie bij patiënten met lupus-nefritis.
Glomerulonefritis is een belangrijke manifestatie bij ongeveer de helft van de patiënten met systemische lupus nefritis (SLE; lupus). Ondanks recente nationale richtlijnen die het gebruik van inductietherapie met hoge doses corticosteroïden en immunosuppressiva aanbevelen, gevolgd door langdurige onderhoudstherapie, blijft tot 1/3 van deze patiënten actieve nefritis en aanhoudend eiwit in de urine (proteïnurie) hebben. Het is al lang bekend dat zowel het niveau als de chroniciteit van proteïnurie bij patiënten met lupus nefritis verband houden met de ernst van de ziekte en met de langetermijnprognose, inclusief de mogelijkheid van progressie tot volledig nierfalen, wat bij ongeveer 1/4 van de patiënten kan voorkomen. . Pentoxifylline (PTX) is een oraal medicijn dat 45 jaar geleden werd geïntroduceerd voor de behandeling van vasculaire insufficiëntie. Onlangs is ook ontdekt dat het proteïnurie vermindert bij patiënten met diabetische nefropathie. Het mechanisme van deze onverwachte en intrigerende bevinding is niet zeker, maar kan gedeeltelijk betrekking hebben op het remmen van de productie van TNF-alfa, een ontstekingscytokine waarvan bekend is dat het aanwezig is in urine en nieren van patiënten met lupus nefritis. Onze hypothese is dat dit goedkope, generieke medicijn, PTX, proteïnurie bij patiënten met lupus nefritis aanzienlijk kan verminderen.
Om deze hypothese te testen, zijn we van plan een 6 maanden durend, dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek met PTX of placebo te starten bij 40 patiënten met actieve lupusnefritis. Deze proef omvat 6-8 patiënten uit elk van de 5 verschillende academische medische centra die gespecialiseerd zijn in de behandeling van lupus nefritis. Ons primaire doel van deze proef zal zijn om elke maand urine-eiwit te meten om te bepalen in welke mate PTX in staat is urine-eiwit te verminderen, en hoe snel dit gebeurt.
Tegelijkertijd zullen we deze patiënten elke maand zorgvuldig volgen om te bepalen of PTX-toediening ook geassocieerd is met stabilisatie van de nierfunctie, of met verbetering van andere manifestaties van lupus, zoals klinische ziekteactiviteit of abnormale laboratoriumbevindingen. Een belangrijk secundair doel zal zijn om de mogelijke mechanismen te onderzoeken waardoor PTX proteïnurie vermindert. Voor dit doel zullen we de maandelijkse urinemonsters gebruiken om TNF-alfa te meten, en niveaus van verschillende andere eiwitten (IL-1, IL-6, IL-2, MCP-1, TGF-beta, PDGF en IFN-alfa ) waarvan is aangetoond dat ze bijdragen aan ontsteking en littekens bij lupus nefritis. Vergelijking van de niveaus van deze ontstekingseiwitten met het eiwitniveau in de urine zou ons moeten helpen bepalen of een of meer van deze eiwitten bijdragen aan de ernst of persistentie van lupus nefritis.
Deze informatie kan ons ook in staat stellen om te leren of herhaalde metingen van deze eiwitten kunnen dienen als biomarkers om te helpen bij de voortdurende behandeling van patiënten met lupus-nefritis. Ten slotte hopen we uiteindelijk de niveaus van deze inflammatoire eiwitten in bloedmonsters van de patiënten te meten, om te bepalen of PTX-behandeling dergelijke niveaus kan onderdrukken (of versterken), en of deze veranderingen verband houden met verminderde activiteit van de lupusziekte of verbetering van andere manifestaties. van lupus. Uiteindelijk hopen we dat de gegevens van deze klinische studie waarbij een generiek hergebruikt geneesmiddel wordt gebruikt, ons in staat zullen stellen afdoende te bevestigen dat PTX proteïnurie aanzienlijk kan verminderen bij patiënten met lupus nefritis, wat een groot voordeel zou zijn voor de duizenden mensen die lijden aan lupus nefritis. dit meest ernstige type lupus.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Glomerulonefritis komt voor bij maximaal de helft van de patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) en is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Richtlijnen gepubliceerd door het American College of Rheumatology in 2012 (1) suggereerden een multi-targeted behandelingsaanpak waarvan is aangetoond dat deze leidt tot klinische remissie bij tot de helft van de patiënten (2,3).
Minstens een derde van de patiënten blijft echter een actieve ziekte hebben; veel van deze personen kunnen uiteindelijk nierfalen ontwikkelen. Daarom is er een onvervulde behoefte aan effectievere therapeutische benaderingen voor lupus nefritis (LN). Hoewel de pathogenese van LN vrijwel zeker multifactorieel is, wordt aangenomen dat de aanwezigheid en persistentie van immuuncomplexen een belangrijke rol spelen bij de pathogenese van ziekten door het aantrekken van ontstekingscellen van het aangeboren immuunsysteem, zoals neutrofielen en monocyten, resulterend in celactivering en secretie van inflammatoire cytokines, waaronder interferon-alfa, TGF-bèta, IL-1, IL-6 en TNF-alfa (6-7). Pentoxifylline (PTX) is een niet-selectieve fosfodiësteraseremmer met minimale toxiciteit. Het wordt sinds 1972 klinisch gebruikt voor de behandeling van patiënten met claudicatio intermittens secundair aan perifere vasculaire aandoeningen. Dit generieke medicijn wordt de laatste tijd ook in toenemende mate off-label gebruikt voor verschillende andere aandoeningen, waaronder patiënten met diabetische nefropathie, bij wie de onverwachte bevinding van significante vermindering van proteïnurie herhaaldelijk is aangetoond (34-38). Het mechanisme van dit fenomeen is onduidelijk, hoewel experimentele studies bij dieren en mensen onderdrukking van inflammatoire cytokineproductie hebben waargenomen na toediening van PTX (24-28). In LN rapporteerden 2 kleine, ongecontroleerde observationele studies van PTX een vermindering van proteïnurie na 2-6 maanden behandeling met PTX (8,9). Het niveau en de chroniciteit van proteïnurie zijn al lang in verband gebracht met de ziekteprognose bij patiënten met LN (10). Een nieuwe behandeling die proteïnurie significant en aanhoudend zou kunnen verminderen of zelfs elimineren, zou dus kunnen resulteren in een substantiële verbetering van de langetermijnresultaten van patiënten met deze ernstigste manifestatie van SLE.
Studietype
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44109
- MetroHealth Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Patiënten van 18 jaar en ouder die voldoen aan de update van 1997 van de criteria van 1982 voor classificatie van systemische lupus erythematosus en bij wie lupus nefritis is vastgesteld, zoals gedocumenteerd door een van de volgende:
- Nierbiopsie die klasse II, III, IV of V (RPS/ISN 2004) lupus nefritis documenteert binnen 3 jaar of
- Abnormale urine-eiwituitscheiding bij 2 gelegenheden, met een tussenpoos van ten minste 2 weken, gekenmerkt door meer dan 500 mg urine-eiwit, gekwantificeerd door 24-uurs urineverzameling of door urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) van meer dan 0,5 mg/mg, gemeten op een eerste leeg ochtendmonster, bij afwezigheid van andere glomerulopathieën; of
- Abnormaal urinesediment, met meer dan 5 RBC, meer dan 5 WBC, of cellulaire afgietsels bij 2 gelegenheden, met een tussenpoos van ten minste 2 weken, bij afwezigheid van infectie, gelijktijdige menstruatie, anatomische urogenitale afwijkingen of andere pathologische aandoeningen dan lupus nefritis.
- Afwezigheid van veranderingen in immunosuppressiva of dosering van immunosuppressiva toegediend gedurende de 2 maanden voorafgaand aan inschrijving. Patiënten met nieuw gediagnosticeerde lupus nefritis zullen pas worden uitgenodigd om deel te nemen nadat ze 6 maanden initiële inductietherapie hebben voltooid.
- Tenzij gecontra-indiceerd, moeten patiënten een ACE-remmer of ARB gebruiken, met een stabiele dosis gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan inschrijving. Patiënten met intolerantie voor ACE/ARB-therapieën komen in aanmerking voor deelname, maar zullen afzonderlijk worden geanalyseerd, zoals aangegeven in de samenvatting van de studie.
- Urine-eiwit meer dan 500 mg/24 uur en/of UPCR meer dan 0,5 mg/mg op het moment van baseline.
- Bereidheid om op stabiele immunosuppressiva te blijven gedurende de duur van 6 maanden van de studie, tenzij zich veiligheidsproblemen voordoen.
- De SELENA-SLEDAI wordt gemeten bij de screening, maar er is geen minimale SLEDAI-score vereist voor opname.
- Hoewel nierbiopsie niet vereist is voor deelname aan deze klinische studie, is de standaardzorg in alle deelnemende instellingen het aanbevelen van nierbiopsie voor alle patiënten met lupus nefritis, en over het algemeen wordt van ten minste 75% van dergelijke patiënten in elke deelnemende instelling verwacht dat ze deze procedure hebben gehad. Proefpersonen die in aanmerking komen voor dit onderzoek volgens de klinische criteria vermeld in 1b en 1c hierboven, moeten voorafgaand aan de inschrijving door de PI van de locatie worden bevestigd dat ze lupus nefritis hebben en geen andere nieraandoening.
Uitsluitingscriteria:
- Geschiedenis van retinale, cerebrale of maagzweerbloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving
- Huidig gebruik van warfarine, langwerkende heparine of een oraal antistollingsmiddel (anders dan een lage dosis aspirine)
- Zwangerschap of momenteel borstvoeding
- Geschiedenis van theofylline-, pentoxifylline- of cafeïneallergie
- Gebruikt momenteel theofylline-bevattende medicijnen
- Maligniteit binnen 2 jaar, anders dan basaalcelcarcinoom
- Congestief hartfalen, klasse III of IV
- Abnormale AST/ALT, meer dan 2 keer ULN
- Obstructieve uropathie
- Acuut nierletsel gedefinieerd als meer dan 50% afname van de GFR binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.
- Myocardinfarct, percutane coronaire interventie, coronaire bypassoperatie of instabiele angina binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
- BP groter dan 150/95 bij 2 metingen in zittende positie na 5 minuten rust, met behulp van een handmatige bloeddrukmanchet
- Bekende diagnose van diabetes mellitus of hemoglobine A1c groter dan 8,0
- Huidige (binnen 3 maanden) GFR minder dan 30 ml/min
- Chirurgie binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving
- Gelijktijdige diagnose van antifosfolipidensyndroom (APS), of aanwezigheid van APS-antilichamen bij 2 gelegenheden, meer dan 12 weken uit elkaar.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: VERDRIEVOUDIGEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Pentoxifylline
Pentoxifylline en standaardtherapie
|
Pentoxifylline (PTX) is een methylxanthinederivaat dat een niet-selectieve remmer is van cyclisch nucleotide fosfodiësterase (PDE).
Dit enzym, dat ten minste 5 subtypen heeft, is verantwoordelijk voor de inactivering van de belangrijke tweede boodschappers, cyclisch adenosinemonofosfaat (AMP) en cyclisch guanosinemonofosfaat (GMP).
Andere namen:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Placebo en zorgstandaardtherapie
|
Placebo
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Niveau van proteïnurie
Tijdsspanne: 9 maanden
|
Niveau van proteïnurie gemeten als de eiwit/creatinine-verhouding op een ochtendmonster met eerste lege ruimte, longitudinaal geregistreerd met maandelijkse tussenpozen vanaf de basislijn tot 6 maanden, en van urinemonsters die maandelijks werden verstrekt gedurende 3 maanden na het 6 maanden durende studiebeëindigingsbezoek.
|
9 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Histopathologische subklasse
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Het effect van pentoxifylline op proteïnurie in verhouding tot ziekteduur en histopathologische subklasse. We zullen deze proefpersonen stratificeren in 3 groepen: klasse II, klasse III/IV en klasse V. Gezien de relatief lage verwachte frequentie van klasse II (ongeveer 20%) en klasse V (ongeveer 10%), en het kleine totale aantal proefpersonen, zullen we waarschijnlijk alleen trends in reacties van proteïnurie op behandeling met pentoxifylline in de 3 groepen kunnen waarnemen, zonder significante verschillen tussen groepen waar te nemen.
|
6 maanden
|
|
Serum-albumine
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Longitudinale veranderingen in serumalbumine gedurende 6 maanden
|
6 maanden
|
|
Glomerulaire filtratiesnelheid
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Longitudinale veranderingen in glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)
|
6 maanden
|
|
Serologische markers
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Longitudinale veranderingen in serologische markers, waaronder anti-DNA, complementcomponent 3 (C3) en complementcomponent 4 (C4)
|
6 maanden
|
|
SELENA-Systemische Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) Instrumentscore
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Longitudinale veranderingen in SELENA-SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) Instrumentscore.
Deze tool is een cumulatieve en gewogen index die wordt gebruikt om ziekteactiviteit te beoordelen over 24 verschillende ziektedescriptoren bij patiënten met systemische lupus erythematosus. Deze beoordeling kan worden voltooid om de huidige ziektetoestand van de patiënt objectief te beoordelen.
De descriptoren met een gewicht van 8 zijn toevallen, psychose, organisch-hersensyndroom, visuele stoornissen, hersenzenuwaandoening, lupushoofdpijn, cerebrovasculair accident en vasculitis.
De descriptoren met een gewicht van 4 zijn artritis, myositis, urineafgietsels, hematurie, proteïnurie en pyurie.
De descriptoren met een gewicht van 2 zijn huiduitslag, alopecia, slijmvlieszweren, pleuritis, pericarditis, laag complement en verhoogde DNA-binding.
De descriptoren met een gewicht van 1 zijn koorts, trombocytopenie en leukopenie.
|
6 maanden
|
|
Longitudinale veranderingen in de globale activiteitsscore van de patiënt
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Deze score meet de ziekteactiviteit vanuit het perspectief van de patiënt.
Het wordt gemeten van 0 tot 10, waarbij 10 de slechtste is.
|
6 maanden
|
|
Longitudinale veranderingen in de globale activiteitsscore van de arts
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Deze score meet de ziekteactiviteit vanuit het perspectief van de arts. Het wordt gemeten van 0 tot 10, waarbij 10 de slechtste is.
|
6 maanden
|
|
Prednison dosering
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Longitudinale veranderingen in prednisondosis (en totale cumulatieve prednisondosis)
|
6 maanden
|
|
Serum- en urinaire cytokineniveaus
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Correlatie tussen serum- en urinaire cytokineniveaus (tumornecrosefactor (TNF-alfa), interleukine 1 (IL1), interleukine 6 (IL6), interleukine 2 (IL-2), monocyt chemoattractant eiwit -1 (MCP-1), transformerende groei factor bèta (TGF-bèta), interferon-alfa (IFN-alfa) en van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF) en veranderingen in eiwituitscheiding via de urine bij baseline en na 1, 2, 3 en 6 maanden
|
6 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Stanley Ballou, MD, MetroHealth Medical Center
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (VERWACHT)
Primaire voltooiing (VERWACHT)
Studie voltooiing (VERWACHT)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (WERKELIJK)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het immuunsysteem
- Auto-immuunziekten
- Nier Ziekten
- Urologische ziekten
- Bindweefselziekten
- Glomerulonefritis
- Lupus erythematosus, systemisch
- Nefritis
- Lupus-nefritis
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Vaatverwijdende middelen
- Enzymremmers
- Bloedplaatjesaggregatieremmers
- Beschermende middelen
- Antioxidanten
- Fosfodiësteraseremmers
- Vrije radicalenvangers
- Stralingsbeschermende middelen
- Pentoxifylline
Andere studie-ID-nummers
- IRB18-00310
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .