Pentoxifilina na Nefrite Lúpica (Pentoxifylline)
Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo e randomizado de pentoxifilina ou placebo em adição ao padrão de tratamento para tratamento de proteinúria em pacientes com nefrite lúpica.
A glomerulonefrite é uma manifestação importante em cerca de 1/2 dos pacientes com Nefrite Lúpica Sistêmica (LES; lúpus). Apesar das diretrizes nacionais recentes recomendarem o uso de terapia de indução com altas doses de corticosteroides e agentes imunossupressores, seguida de terapia de manutenção prolongada, até 1/3 desses pacientes continua a ter nefrite ativa e proteína contínua na urina (proteinúria). Há muito se reconhece que tanto o nível quanto a cronicidade da proteinúria em pacientes com nefrite lúpica estão associados à gravidade da doença e ao prognóstico de longo prazo, incluindo a possibilidade de progressão para insuficiência renal completa, que pode ocorrer em cerca de 1/4 dos pacientes . A pentoxifilina (PTX) é um medicamento oral introduzido há 45 anos para o tratamento da insuficiência vascular. Também foi recentemente descoberto que reduz a proteinúria em pacientes com nefropatia diabética. O mecanismo desse achado inesperado e intrigante não é certo, mas pode envolver, em parte, a inibição da produção de TNF-alfa, uma citocina inflamatória conhecida por estar presente na urina e nos rins de pacientes com nefrite lúpica. Nossa hipótese é que esse medicamento genérico e barato, o PTX, pode reduzir significativamente a proteinúria em pacientes com nefrite lúpica.
Para testar essa hipótese, planejamos iniciar um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 6 meses, de PTX ou placebo em 40 pacientes com nefrite lúpica ativa. Este estudo incluirá de 6 a 8 pacientes de cada um dos 5 diferentes centros médicos acadêmicos especializados no tratamento da nefrite lúpica. Nosso objetivo principal deste estudo será medir a proteína na urina a cada mês para determinar até que ponto o PTX é capaz de reduzir a proteína na urina e com que rapidez isso ocorre.
Ao mesmo tempo, acompanharemos cuidadosamente esses pacientes a cada mês para determinar se a administração de PTX também está associada à estabilização da função renal ou à melhora em outras manifestações do lúpus, como atividade clínica da doença ou achados laboratoriais anormais. Um dos principais objetivos secundários será explorar os possíveis mecanismos pelos quais a PTX reduz a proteinúria. Para isso, usaremos as amostras mensais de urina para medir o TNF-alfa e os níveis de várias outras proteínas (IL-1, IL-6, IL-2, MCP-1, TGF-beta, PDGF e IFN-alfa ) que demonstraram contribuir para a inflamação e cicatrização na nefrite lúpica. A comparação dos níveis dessas proteínas inflamatórias com o nível de proteína na urina deve nos ajudar a determinar se uma ou mais dessas proteínas contribui para a gravidade ou persistência da nefrite lúpica.
Essas informações também podem nos permitir saber se medições repetidas dessas proteínas podem servir como biomarcadores para auxiliar no tratamento contínuo de pacientes com nefrite lúpica. Finalmente, esperamos eventualmente medir os níveis dessas proteínas inflamatórias em amostras de sangue dos pacientes, para determinar se o tratamento com PTX pode suprimir (ou aumentar) tais níveis e se essas alterações estão associadas à redução da atividade da doença lúpica ou à melhora de outras manifestações de lúpus. Em última análise, esperamos que os dados deste ensaio clínico usando um medicamento genérico reaproveitado nos permitam confirmar conclusivamente que PTX pode reduzir significativamente a proteinúria em pacientes com nefrite lúpica, o que seria de grande benefício para os milhares de pessoas que sofrem com este tipo mais grave de lúpus.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A glomerulonefrite ocorre em até metade dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) e é uma das principais causas de morbidade e mortalidade. Diretrizes publicadas pelo American College of Rheumatology em 2012 (1) sugeriram uma abordagem de tratamento multialvo que demonstrou levar à remissão clínica em até metade dos pacientes (2,3).
No entanto, pelo menos um terço dos pacientes continua com a doença ativa; muitos desses indivíduos podem eventualmente desenvolver insuficiência renal. Portanto, há uma necessidade não atendida de abordagens terapêuticas mais eficazes para a nefrite lúpica (LN). Embora a patogênese da NL seja quase certamente multifatorial, acredita-se que a presença e a persistência de complexos imunes desempenhem um papel importante na patogênese da doença, atraindo células inflamatórias do sistema imune inato, como neutrófilos e monócitos, resultando na ativação celular e secreção de citocinas inflamatórias, incluindo interferon alfa, TGF-beta, IL-1, IL-6 e TNF-alfa (6-7). A pentoxifilina (PTX) é um inibidor não seletivo da fosfodiesterase com toxicidade mínima. Está em uso clínico desde 1972 para o tratamento de pacientes com claudicação intermitente secundária a doença vascular periférica. Este medicamento genérico também tem sido cada vez mais usado off-label para várias outras condições, incluindo pacientes com nefropatia diabética, nos quais o achado inesperado de redução significativa da proteinúria foi repetidamente demonstrado (34-38). O mecanismo desse fenômeno não é claro, embora estudos experimentais em animais e humanos tenham observado supressão da produção de citocinas inflamatórias após a administração de PTX (24-28). Em NL, 2 pequenos estudos observacionais não controlados de PTX relataram redução na proteinúria após 2-6 meses de tratamento com PTX (8,9). O nível e a cronicidade da proteinúria têm sido associados ao prognóstico da doença em pacientes com NL (10). Assim, um novo tratamento que reduza de forma significativa e persistente ou até mesmo elimine a proteinúria pode resultar em melhora substancial no resultado a longo prazo de pacientes com esta manifestação mais grave do LES.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44109
- MetroHealth Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Pacientes com 18 anos ou mais, que atendem à atualização de 1997 dos critérios de 1982 para classificação de lúpus eritematoso sistêmico e estabeleceram nefrite lúpica conforme documentado por qualquer um dos seguintes:
- Biópsia renal documentando nefrite lúpica classe II, III, IV ou V (RPS/ISN 2004) em 3 anos ou
- Excreção anormal de proteína na urina em 2 ocasiões, com pelo menos 2 semanas de intervalo, caracterizada por mais de 500 mg de proteína na urina, quantificada pela coleta de urina de 24 horas ou pela relação proteína/creatinina na urina (UPCR) superior a 0,5 mg/mg, medida em uma amostra da primeira micção matinal, na ausência de outras glomerulopatias; ou
- Sedimento urinário anormal, contendo mais de 5 hemácias, mais de 5 glóbulos brancos ou cilindros celulares em 2 ocasiões, com pelo menos 2 semanas de intervalo, na ausência de infecção, menstruação concomitante, anormalidades geniturinárias anatômicas ou distúrbios patológicos que não nefrite lúpica.
- Ausência de alterações nos agentes imunossupressores ou dose de agentes imunossupressores administrados durante os 2 meses anteriores à inscrição. Pacientes com nefrite lúpica recém-diagnosticada não serão convidados a participar até que tenham completado 6 meses de terapia de indução inicial.
- A menos que contraindicado, os pacientes deverão tomar um inibidor da ECA ou ARA, com dose estável por pelo menos 1 mês antes da inscrição. Os pacientes com intolerância às terapias ACE/ARA serão elegíveis para participar, mas serão analisados separadamente, conforme indicado na sinopse do estudo.
- Proteína na urina superior a 500 mg/24 horas e/ou UPCR superior a 0,5 mg/mg no momento da linha de base.
- Vontade de permanecer com medicamentos imunossupressores estáveis durante os 6 meses de duração do estudo, a menos que surjam problemas de segurança.
- O SELENA-SLEDAI será medido na triagem, mas nenhuma pontuação SLEDAI mínima será necessária para inclusão.
- Embora a biópsia renal não seja necessária para inscrição neste ensaio clínico, o padrão de atendimento em todas as instituições participantes é recomendar a biópsia renal para todos os pacientes com nefrite lúpica e, geralmente, espera-se que pelo menos 75% desses pacientes em cada instituição participante tiveram este procedimento. Os indivíduos que se qualificam para este estudo de acordo com os critérios clínicos observados em 1b e 1c acima devem ser confirmados como portadores de nefrite lúpica e nenhum outro distúrbio renal, pelo PI local, antes da inscrição.
Critério de exclusão:
- História de hemorragia retiniana, cerebral ou úlcera péptica dentro de 3 meses antes da inscrição
- Uso atual de varfarina, heparina de ação prolongada ou anticoagulante oral (exceto aspirina em dose baixa)
- Gravidez ou atualmente amamentando
- História de alergia à teofilina, pentoxifilina ou cafeína
- Atualmente tomando medicamentos contendo teofilina
- Malignidade dentro de 2 anos, exceto carcinoma basocelular
- Insuficiência cardíaca congestiva, classe III ou IV
- AST/ALT anormal, mais de 2 vezes o LSN
- uropatia obstrutiva
- Lesão renal aguda definida como diminuição superior a 50% na TFG nos 30 dias anteriores à triagem.
- Infarto do miocárdio, intervenção coronária percutânea, cirurgia de revascularização miocárdica ou angina instável nos 6 meses anteriores à triagem
- PA maior que 150/95 em 2 medições na posição sentada após 5 minutos de repouso, usando um manguito de PA manual
- Diagnóstico conhecido de diabetes mellitus ou hemoglobina A1c maior que 8,0
- Atual (dentro de 3 meses) GFR inferior a 30 mL/min
- Cirurgia dentro de 3 meses antes da inscrição
- Diagnóstico concomitante de síndrome antifosfolipídica (APS) ou presença de anticorpos APS em 2 ocasiões, com mais de 12 semanas de intervalo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: TRIPLO
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Pentoxifilina
Pentoxifilina e terapia padrão de cuidados
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A pentoxifilina (PTX) é um derivado da metilxantina que é um inibidor não seletivo da fosfodiesterase de nucleotídeo cíclico (PDE).
Essa enzima, que possui pelo menos 5 subtipos, é responsável pela inativação dos importantes segundos mensageiros, monofosfato de adenosina cíclica (AMP) e monofosfato de guanosina cíclica (GMP).
Outros nomes:
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PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Placebo e terapia padrão de cuidados
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Placebo
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Nível de proteinúria
Prazo: 9 meses
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Nível de proteinúria medido como a relação proteína/creatinina em uma amostra da primeira micção matinal, registrada longitudinalmente em intervalos mensais desde o início até 6 meses, e de amostras de urina fornecidas mensalmente por 3 meses após a visita de término do estudo de 6 meses.
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9 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Subclasse histopatológica
Prazo: 6 meses
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O efeito da Pentoxifilina na proteinúria em relação à duração da doença e subclasse histopatológica. Vamos estratificar esses indivíduos em 3 grupos: classe II, classe III/IV e classe V. Dada a frequência relativamente baixa esperada da classe II (cerca de 20%) e classe V (cerca de 10%) e o pequeno número total de indivíduos, provavelmente só poderemos observar tendências nas respostas de proteinúria ao tratamento com pentoxifilina nos 3 grupos, sem observar diferenças significativas entre os grupos.
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6 meses
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Albumina sérica
Prazo: 6 meses
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Alterações longitudinais na albumina sérica ao longo de 6 meses
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6 meses
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Taxa de filtração glomerular
Prazo: 6 meses
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Mudanças longitudinais na taxa de filtração glomerular (TFG)
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6 meses
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Marcadores sorológicos
Prazo: 6 meses
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Alterações longitudinais em marcadores sorológicos, incluindo anti-DNA, componente 3 do complemento (C3) e componente 4 do complemento (C4)
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6 meses
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Pontuação do Instrumento SELENA-Índice de Atividade da Doença do Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLEDAI)
Prazo: 6 meses
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Alterações longitudinais na pontuação do instrumento SELENA-SLEDAI (Índice de Atividade da Doença de Lúpus Eritematoso Sistêmico).
Esta ferramenta é um índice cumulativo e ponderado usado para avaliar a atividade da doença em 24 diferentes descritores de doença em pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico. Esta avaliação pode ser concluída para avaliar objetivamente o estado atual da doença do paciente.
Os descritores com peso 8 são convulsão, psicose, síndrome cerebral orgânica, distúrbio visual, distúrbio do nervo craniano, cefaléia lúpica, acidente vascular cerebral e vasculite.
Os descritores com peso 4 são artrite, miosite, cilindros urinários, hematúria, proteinúria e piúria.
Os descritores com peso 2 são erupção cutânea, alopecia, úlceras mucosas, pleurisia, pericardite, baixo complemento e aumento da ligação ao DNA.
Os descritores com peso 1 são febre, trombocitopenia e leucopenia.
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6 meses
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Mudanças longitudinais no escore de atividade global do paciente
Prazo: 6 meses
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Este escore mede a atividade da doença do ponto de vista do paciente.
É medido de 0 a 10, sendo 10 o pior.
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6 meses
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Mudanças longitudinais no escore de atividade global do médico
Prazo: 6 meses
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Esse escore mede a atividade da doença do ponto de vista do médico. É medido de 0 a 10, sendo 10 o pior.
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6 meses
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Dose de prednisona
Prazo: 6 meses
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Mudanças longitudinais na dose de prednisona (e dose cumulativa total de prednisona)
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6 meses
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Níveis séricos e urinários de citocinas
Prazo: 6 meses
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Correlação entre os níveis séricos e urinários de citocinas (fator de necrose tumoral (TNF-alfa), interleucina 1 (IL1), interleucina 6 (IL6), interleucina 2 (IL-2), proteína quimioatraente de monócitos -1 (MCP-1), crescimento transformador fator beta (TGF-beta), interferon alfa (IFN-alfa) e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e alterações na excreção urinária de proteínas no início e em 1, 2, 3 e 6 meses
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Stanley Ballou, MD, MetroHealth Medical Center
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (ANTECIPADO)
Conclusão Primária (ANTECIPADO)
Conclusão do estudo (ANTECIPADO)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (REAL)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças autoimunes
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Doenças do Tecido Conjuntivo
- Glomerulonefrite
- Lúpus Eritematoso Sistêmico
- Nefrite
- Doença de Lupus
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Vasodilatadores
- Inibidores Enzimáticos
- Inibidores da agregação plaquetária
- Agentes de proteção
- Antioxidantes
- Inibidores da fosfodiesterase
- Eliminadores de Radicais Livres
- Agentes de proteção contra radiação
- Pentoxifilina
Outros números de identificação do estudo
- IRB18-00310
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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