Pentoxifylline dans la néphrite lupique (Pentoxifylline)
Un essai multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo et randomisé sur la pentoxifylline ou un placebo en plus de la norme de soins pour le traitement de la protéinurie chez les patients atteints de néphrite lupique.
La glomérulonéphrite est une manifestation importante chez environ la moitié des patients atteints de néphrite lupique systémique (LES ; lupus). Malgré les récentes directives nationales recommandant l'utilisation d'un traitement d'induction avec des corticostéroïdes à forte dose et des agents immunosuppresseurs, suivi d'un traitement d'entretien prolongé, jusqu'à 1/3 de ces patients continuent d'avoir une néphrite active et des protéines persistantes dans l'urine (protéinurie). Il est reconnu depuis longtemps que le niveau et la chronicité de la protéinurie chez les patients atteints de néphrite lupique sont associés à la gravité de la maladie et au pronostic à long terme, y compris la possibilité de progression vers une insuffisance rénale complète, qui peut survenir chez environ 1/4 des patients. . La pentoxifylline (PTX) est un médicament oral introduit il y a 45 ans pour le traitement de l'insuffisance vasculaire. On a également découvert récemment qu'il réduisait la protéinurie chez les patients atteints de néphropathie diabétique. Le mécanisme de cette découverte inattendue et intrigante n'est pas certain, mais peut en partie impliquer l'inhibition de la production de TNF-alpha, une cytokine inflammatoire connue pour être présente dans l'urine et les reins des patients atteints de néphrite lupique. Notre hypothèse est que ce médicament générique peu coûteux, le PTX, peut réduire de manière significative la protéinurie chez les patients atteints de néphrite lupique.
Pour tester cette hypothèse, nous prévoyons de lancer un essai clinique randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo, de 6 mois sur la PTX ou un placebo chez 40 patients atteints de néphrite lupique active. Cet essai inclura 6 à 8 patients de chacun des 5 centres médicaux universitaires différents spécialisés dans le traitement de la néphrite lupique. Notre objectif principal de cet essai sera de mesurer les protéines urinaires chaque mois afin de déterminer dans quelle mesure PTX est capable de réduire les protéines urinaires et à quelle vitesse cela se produit.
Parallèlement, nous suivrons attentivement ces patients chaque mois pour déterminer si l'administration de PTX est également associée à la stabilisation de la fonction rénale ou à l'amélioration d'autres manifestations du lupus, telles que l'activité clinique de la maladie ou des résultats de laboratoire anormaux. Un objectif secondaire majeur sera d'explorer le ou les mécanismes possibles par lesquels la PTX réduit la protéinurie. À cette fin, nous utiliserons les échantillons d'urine mensuels pour mesurer le TNF-alpha et les niveaux de plusieurs autres protéines (IL-1, IL-6, IL-2, MCP-1, TGF-bêta, PDGF et IFN-alpha ) qui contribuent à l'inflammation et à la formation de cicatrices dans la néphrite lupique. La comparaison des niveaux de ces protéines inflammatoires avec le niveau de protéines dans l'urine devrait nous aider à déterminer si une ou plusieurs de ces protéines contribuent à la gravité ou à la persistance de la néphrite lupique.
Ces informations peuvent également nous permettre de savoir si des mesures répétées de ces protéines peuvent servir de biomarqueurs pour aider à la prise en charge continue des patients atteints de néphrite lupique. Enfin, nous espérons éventuellement mesurer les niveaux de ces protéines inflammatoires dans les échantillons de sang des patients, afin de déterminer si le traitement PTX peut supprimer (ou augmenter) ces niveaux, et si ces changements sont associés à une activité réduite de la maladie lupique ou à une amélioration d'autres manifestations. du lupus. En fin de compte, nous espérons que les données de cet essai clinique utilisant un médicament générique réutilisé nous permettront de confirmer de manière concluante que le PTX peut réduire de manière significative la protéinurie chez les patients atteints de néphrite lupique, ce qui serait très bénéfique pour les milliers de personnes qui souffrent de ce type de lupus le plus grave.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La glomérulonéphrite survient chez jusqu'à la moitié des patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LES) et est une cause majeure de morbidité et de mortalité. Les lignes directrices publiées par l'American College of Rheumatology en 2012 (1) suggéraient une approche de traitement à plusieurs cibles qui s'est avérée conduire à une rémission clinique chez jusqu'à la moitié des patients (2,3).
Cependant, au moins un tiers des patients continuent d'avoir une maladie active ; bon nombre de ces personnes peuvent éventuellement développer une insuffisance rénale. Par conséquent, il existe un besoin non satisfait d'approches thérapeutiques plus efficaces pour la néphrite lupique (LN). Bien que la pathogenèse de la LN soit presque certainement multifactorielle, on pense que la présence et la persistance de complexes immuns jouent un rôle majeur dans la pathogenèse de la maladie en attirant les cellules inflammatoires du système immunitaire inné, telles que les neutrophiles et les monocytes, entraînant l'activation cellulaire et la sécrétion de cytokines inflammatoires, dont l'interféron alpha, le TGF-bêta, l'IL-1, l'IL-6 et le TNF-alpha (6-7). La pentoxifylline (PTX) est un inhibiteur non sélectif de la phosphodiestérase avec une toxicité minimale. Il est utilisé en clinique depuis 1972 pour le traitement des patients souffrant de claudication intermittente secondaire à une maladie vasculaire périphérique. Ce médicament générique a également été récemment de plus en plus utilisé hors AMM pour plusieurs autres conditions, y compris les patients atteints de néphropathie diabétique, chez qui la découverte inattendue d'une réduction significative de la protéinurie a été démontrée à plusieurs reprises (34-38). Le mécanisme de ce phénomène n'est pas clair, bien que des études expérimentales chez l'animal et l'homme aient observé une suppression de la production de cytokines inflammatoires après l'administration de PTX (24-28). Dans le LN, 2 petites études observationnelles non contrôlées sur la PTX ont rapporté une réduction de la protéinurie après 2 à 6 mois de traitement avec la PTX (8,9). Le niveau et la chronicité de la protéinurie ont longtemps été associés au pronostic de la maladie chez les patients atteints de LN (10). Ainsi, un nouveau traitement qui pourrait réduire de manière significative et persistante, voire éliminer, la protéinurie pourrait entraîner une amélioration substantielle des résultats à long terme des patients atteints de cette manifestation la plus grave du LED.
Type d'étude
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Ohio
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44109
- MetroHealth Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Patients de 18 ans et plus, qui répondent à la mise à jour de 1997 des critères de classification du lupus érythémateux disséminé de 1982 et qui ont une néphrite lupique établie, documentée par l'un des éléments suivants :
- Biopsie rénale documentant une néphrite lupique de classe II, III, IV ou V (RPS/ISN 2004) dans les 3 ans ou
- Excrétion anormale de protéines urinaires à 2 reprises, à au moins 2 semaines d'intervalle, caractérisée par plus de 500 mg de protéines urinaires, quantifiées soit par un prélèvement d'urine sur 24 heures, soit par un rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) supérieur à 0,5 mg/mg, mesuré sur un prélèvement de première miction du matin, en l'absence d'autres glomérulopathies ; ou
- Sédiment urinaire anormal, contenant plus de 5 globules rouges, plus de 5 globules blancs ou cylindres cellulaires à 2 occasions, à au moins 2 semaines d'intervalle, en l'absence d'infection, de menstruation concomitante, d'anomalies génito-urinaires anatomiques ou de troubles pathologiques autres que la néphrite lupique.
- Absence de changement d'agents immunosuppresseurs ou de dose d'agents immunosuppresseurs administrés au cours des 2 mois précédant l'inscription. Les patients atteints de néphrite lupique nouvellement diagnostiquée ne seront invités à participer qu'après avoir terminé 6 mois de traitement d'induction initial.
- Sauf contre-indication, les patients devront prendre un inhibiteur de l'ECA ou un ARA, avec une dose stable pendant au moins 1 mois avant l'inscription. Les patients présentant une intolérance aux thérapies ACE/ARA seront éligibles pour participer, mais seront analysés séparément, comme indiqué dans le synopsis de l'essai.
- Protéines urinaires supérieures à 500 mg/24 heures et/ou UPCR supérieures à 0,5 mg/mg au moment de l'inclusion.
- Volonté de continuer à prendre des médicaments immunosuppresseurs stables pendant la durée de 6 mois de l'étude, à moins que des problèmes de sécurité ne surviennent.
- Le SELENA-SLEDAI sera mesuré lors de la sélection, mais aucun score SLEDAI minimal ne sera requis pour l'inclusion.
- Bien qu'une biopsie rénale ne soit pas requise pour l'inscription à cet essai clinique, la norme de soins dans tous les établissements participants est de recommander une biopsie rénale pour tous les patients atteints de néphrite lupique, et généralement au moins 75 % de ces patients dans chaque établissement participant devront ont eu cette procédure. Les sujets qui se qualifient pour cette étude selon les critères cliniques indiqués dans 1b et 1c ci-dessus doivent être confirmés comme ayant une néphrite lupique et aucun autre trouble rénal, par le PI du site, avant l'inscription.
Critère d'exclusion:
- Antécédents d'hémorragie rétinienne, cérébrale ou d'ulcère peptique dans les 3 mois précédant l'inscription
- Utilisation actuelle de warfarine, d'héparine à action prolongée ou d'un anticoagulant oral (autre que l'aspirine à faible dose)
- Grossesse ou allaitement en cours
- Antécédents d'allergie à la théophylline, à la pentoxifylline ou à la caféine
- Prend actuellement des médicaments contenant de la théophylline
- Malignité dans les 2 ans, autre que le carcinome basocellulaire
- Insuffisance cardiaque congestive, classe III ou IV
- AST/ALT anormal, plus de 2 fois la LSN
- Uropathie obstructive
- Insuffisance rénale aiguë définie comme une diminution supérieure à 50 % du DFG dans les 30 jours précédant le dépistage.
- Infarctus du myocarde, intervention coronarienne percutanée, chirurgie de pontage coronarien ou angor instable dans les 6 mois précédant le dépistage
- TA supérieure à 150/95 sur 2 mesures en position assise après 5 minutes de repos, à l'aide d'un brassard TA manuel
- Diagnostic connu de diabète sucré ou hémoglobine A1c supérieure à 8,0
- GFR actuel (dans les 3 mois) inférieur à 30 mL/min
- Chirurgie dans les 3 mois précédant l'inscription
- Diagnostic concomitant de syndrome des antiphospholipides (APS) ou présence d'anticorps anti-APS à 2 occasions, à plus de 12 semaines d'intervalle.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: TRIPLER
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Pentoxifylline
Pentoxifylline et traitement standard
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La pentoxifylline (PTX) est un dérivé de la méthylxanthine qui est un inhibiteur non sélectif de la nucléotide phosphodiestérase cyclique (PDE).
Cette enzyme, qui a au moins 5 sous-types, est responsable de l'inactivation des seconds messagers importants, l'adénosine monophosphate cyclique (AMP) et le monophosphate de guanosine cyclique (GMP)
Autres noms:
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PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Placebo et traitement standard
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Placebo
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Niveau de protéinurie
Délai: 9 mois
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Niveau de protéinurie mesuré par le rapport protéines/créatinine sur un premier échantillon mictionnel du matin, enregistré longitudinalement à des intervalles mensuels de la ligne de base à 6 mois, et à partir d'échantillons d'urine fournis mensuellement pendant 3 mois après la visite de fin d'étude de 6 mois.
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9 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sous-classe histopathologique
Délai: 6 mois
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L'effet de la pentoxifylline sur la protéinurie par rapport à la durée de la maladie et à la sous-classe histopathologique. Nous stratifierons ces sujets en 3 groupes : classe II, classe III/IV et classe V. Compte tenu de la fréquence attendue relativement faible de la classe II (environ 20 %) et classe V (environ 10%), et le petit nombre total de sujets, nous ne pourrons probablement observer que des tendances dans les réponses de protéinurie au traitement Pentoxifylline dans les 3 groupes, sans observer de différences significatives entre les groupes.
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6 mois
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Albumine sérique
Délai: 6 mois
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Changements longitudinaux de l'albumine sérique sur 6 mois
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6 mois
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Taux de filtration glomérulaire
Délai: 6 mois
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Changements longitudinaux du débit de filtration glomérulaire (DFG)
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6 mois
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Marqueurs sérologiques
Délai: 6 mois
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Modifications longitudinales des marqueurs sérologiques, y compris l'anti-ADN, le composant 3 du complément (C3) et le composant 4 du complément (C4)
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6 mois
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Score de l'instrument SELENA-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI)
Délai: 6 mois
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Changements longitudinaux du score de l'instrument SELENA-SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index).
Cet outil est un indice cumulatif et pondéré utilisé pour évaluer l'activité de la maladie à travers 24 descripteurs de maladie différents chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé. Cette évaluation peut être complétée pour évaluer objectivement l'état actuel de la maladie du patient.
Les descripteurs avec un poids de 8 sont les convulsions, la psychose, le syndrome cérébral organique, les troubles visuels, les troubles des nerfs crâniens, les céphalées lupiques, les accidents vasculaires cérébraux et les vascularites.
Les descripteurs avec un poids de 4 sont l'arthrite, la myosite, les cylindres urinaires, l'hématurie, la protéinurie et la pyurie.
Les descripteurs avec un poids de 2 sont les éruptions cutanées, l'alopécie, les ulcères des muqueuses, la pleurésie, la péricardite, le faible complément et l'augmentation de la liaison à l'ADN.
Les descripteurs avec un poids de 1 sont la fièvre, la thrombocytopénie et la leucopénie.
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6 mois
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Changements longitudinaux du score d'activité global du patient
Délai: 6 mois
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Ce score mesure l'activité de la maladie du point de vue du patient.
Il est mesuré de 0 à 10, 10 étant le pire.
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6 mois
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Changements longitudinaux du score global d'activité des médecins
Délai: 6 mois
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Ce score mesure l'activité de la maladie du point de vue du médecin. Il est mesuré de 0 à 10, 10 étant le pire.
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6 mois
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Dose de prednisone
Délai: 6 mois
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Changements longitudinaux de la dose de prednisone (et de la dose totale cumulée de prednisone)
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6 mois
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Taux de cytokines sériques et urinaires
Délai: 6 mois
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Corrélation entre les niveaux de cytokines sériques et urinaires (facteur de nécrose tumorale (TNF-alpha), interleukine 1 (IL1), interleukine 6 (IL6), interleukine 2 (IL-2), protéine chimiotactique des monocytes -1 (MCP-1), croissance transformante facteur bêta (TGF-bêta), interféron alpha (IFN-alpha) et facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et modifications de l'excrétion urinaire de protéines au départ et à 1, 2, 3 et 6 mois
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6 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Stanley Ballou, MD, MetroHealth Medical Center
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (ANTICIPÉ)
Achèvement primaire (ANTICIPÉ)
Achèvement de l'étude (ANTICIPÉ)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (RÉEL)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système immunitaire
- Maladies auto-immunes
- Maladies rénales
- Maladies urologiques
- Maladies du tissu conjonctif
- Glomérulonéphrite
- Lupus érythémateux systémique
- Néphrite
- Néphrite lupique
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents vasodilatateurs
- Inhibiteurs d'enzymes
- Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire
- Agents protecteurs
- Antioxydants
- Inhibiteurs de la phosphodiestérase
- Piégeurs de radicaux libres
- Agents de radioprotection
- Pentoxifylline
Autres numéros d'identification d'étude
- IRB18-00310
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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