OSimErtib を投与された EGFR 変異を有する未治療の進行性肺癌における耐性のメカニズム (MELROSE)
2024年2月26日 更新者：Nantes University Hospital
MELROSE: OSimErtinib を放射線学的進行までおよびそれを超えて投与した EGFR 変異を有する未治療の進行性肺癌患者における腫瘍組織およびリキッドバイオプシーに対する耐性のメカニズムを評価する第 2 相試験 : MELROSE 試験
オシメルチニブは、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤 (EGFR-TKI) であり、非小細胞肺癌患者の EGFR-TKI 感作変異と T790M 耐性変異の両方に対して選択的です。
AURA 3 研究 (第一選択の EGFR-TKI 療法後に進行中の T790M 陽性の進行性非小細胞肺癌) では、無増悪生存期間の中央値がプラチナ療法とペメトレキセドを併用した場合よりもオシメルチニブで有意に長いことが示されました (10.1ヶ月 vs. 4.4 ヶ月 p
さらに、臨床データは、一次治療としてオシメルチニブを投与された変異EGFR NSCLC患者が、98%の疾患制御率で77%の客観的奏効率を示し、PFSの中央値が19.3か月であったことを示しています。
最後に、無作為化第 3 相試験である FLAURA study は、EGFR 変異を有する未治療の NSCLC において、エルロチニブまたはゲフィチニブと比較してオシメルチニブの優位性を明確に示しました (PFS 中央値 18.9 か月対 10.2 か月)。
ただし、いくつかの問題は不明または議論されたままです。
- 一次治療で処方されるオシメルチニブに対する耐性のメカニズムは何ですか?
- オシメルチニブへの長期曝露は、免疫療法に対する反応マーカーの発現にどのような影響を及ぼしますか?
- ctDNA (循環腫瘍 DNA) の動的パラメーターと、オシメルチニブに対する反応の予測および/またはオシメルチニブ下での治療逃避の予測との間に関連性はありますか? これらすべての質問に答えるために、この第 II 相試験は、生検の分析と治療過程での全患者からの血漿の収集に基づいて、オシメルチニブに対する耐性のメカニズムを体系的に分析する最初のものになります。
調査の概要
研究の種類
介入
入学 (実際)
150
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Angers、フランス、49033
- CHU d'Angers
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Caen、フランス、14000
- Crlcc Francois Baclesse
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Cholet、フランス、49300
- CH de Cholet
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Créteil、フランス、94000
- C H I Créteil
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La Roche-sur-Yon、フランス、85925
- CHD Vendée
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La Tronche、フランス、38700
- Chu Grenoble
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Le Mans、フランス、72000
- CH Le Mans
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Lille、フランス、59037
- Hôpital Calmette CHRU de Lille
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Marseille、フランス、13915
- AP-HM Hôpital Nord Marseille
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Mulhouse、フランス、68051
- CH DU MOENCHSBERG - Hôpital Emile Muller
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Nantes、フランス、44000
- CHU de Nantes
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Paris、フランス、75005
- Institut Curie
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Paris、フランス、75970
- AP-HP Hopital Tenon
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Rennes、フランス、35033
- Chru Pontchaillou
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Strasbourg、フランス、67091
- CHRU Strasbourg
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Toulon、フランス、83056
- Chits Ch Sainte Musse
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Tours、フランス、37044
- CHU Tours
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
14年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準 :
- 18歳以上の男性または女性。
- 研究固有の手順、サンプリング、および分析の前に署名されたインフォームドコンセント。
- 病理学的に確認された肺の腺癌（例えば、これは初期段階の疾患に対する以前の手術後の全身再発として発生する可能性がある、または患者が新たにステージ IIIB/IV 疾患と診断される可能性がある）。 腺癌が優勢な組織型である場合、混合組織型の患者は適格です。
- -局所進行性または転移性NSCLC（非小細胞肺癌）で、根治手術または放射線療法が適用できない。
- この腫瘍は、EGFR-TKI 感受性に関連することが知られている 2 つの一般的な EGFR 変異の 1 つ (Ex19 欠失、L858R) を、単独で、または他の EGFR 変異と組み合わせて保有しています。
- -患者は進行NSCLCの未治療であり、オシメルチニブによる一次治療を受ける資格がある必要があります
- 適切な健康保険に加入している者
- 世界保健機関のパフォーマンスステータスが 0 ～ 1 で、過去 2 週間に臨床的に重大な悪化がなく、最低余命が 12 週間。
- -以前に照射されておらず、研究スクリーニング期間中に生検に選択されていない少なくとも1つの病変で、ベースラインで最長直径10 mmとして正確に測定できる（短軸が15 mmでなければならないリンパ節を除く）コンピュータ断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）であり、正確な繰り返し測定に適しています。
女性患者は適切な避妊手段を使用し、授乳中ではなく、治験薬の初回投与前に妊娠検査で陰性でなければなりません。または女性患者は、スクリーニング時に次の基準のいずれかを満たすことにより、出産の可能性がないという証拠を持っている必要があります。
- 閉経後とは、50 歳以上で、すべての外因性ホルモン療法の中止後、少なくとも 12 か月間無月経であると定義されます。
- 50歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後12か月以上無月経であり、黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます.
- 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術による不可逆的な外科的滅菌の文書化。
- 男性患者は、コンドームなどのバリア避妊法を進んで使用する必要があります。
除外基準：
- -研究の計画および/または実施への関与（研究者スタッフおよび/または研究サイトのスタッフの両方に適用されます）
- -現在の研究への以前の登録
以下のいずれかによる治療：
- -標準化学療法、生物学的療法、免疫療法、または治験薬を含む、進行NSCLCの全身抗がん療法による以前の治療。
- -EGFR-TKIによる以前の治療。 オシメルチニブを含む
- -治験薬の初回投与から4週間以内の大手術（血管アクセスの配置を除く）。
- -治験薬の初回投与から4週間以内に、骨髄の30％以上または広い範囲の放射線療法による放射線治療。
- 既知の場合、化合物またはその関連物質の 5 半減期以内の治験薬による治療。
- -治験薬の初回投与から2年以内に全身治療を必要とした同時および/または他の活動性の悪性腫瘍。
- -以前の全身療法（例、アジュバント化学療法）からの未解決の毒性は、治験薬の開始時にCTCAEグレード1を超えています。ただし、脱毛症、以前のプラチナ療法に関連したニューロパシーグレード2。
- -脊髄圧迫、症候性および不安定な脳転移（根治的治療を完了し、根治的治療の完了後少なくとも2週間は安定した神経学的状態を維持している患者を除く）。 患者は、研究治療の開始前に2週間（14日間）安定した用量であり、臨床的に無症候性である場合、脳転移を制御するためにコルチコステロイドを使用している可能性があります。
- -制御されていない高血圧および活動的な出血素因を含む、重度または制御されていない全身性疾患の証拠。治験責任医師の意見では、患者が試験に参加することを望ましくない、またはプロトコルの遵守を危うくする。または、B 型肝炎、C 型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス (HIV) などの活動性感染症。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。
- 難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、処方された製品を飲み込めない、またはオシメルチニブの適切な吸収を妨げる重大な腸切除歴がある。
以下の心臓基準のいずれか：
- スクリーニングクリニックECGマシン由来のQTc値を使用して、3つのECGから得られた平均安静補正QT間隔（QTc）> 470ミリ秒。
- -安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常、例えば、完全な左脚ブロック、第3度心ブロック、第2度心ブロック、PR間隔> 250ミリ秒。
- 心不全、低カリウム血症、先天性 QT 延長症候群、QT 延長症候群の家族歴、第一度近親者における 40 歳未満の原因不明の突然死などの QTc 延長または不整脈イベントのリスクを高める要因または併用薬QT間隔を延長することが知られています。
- -ILD、薬物誘発性ILD、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎の過去の病歴、または臨床的に活動的なILDの証拠。
以下の臨床検査値のいずれかによって示される不十分な骨髄予備または器官機能。
- 絶対好中球数
- 血小板数
- ヘモグロビン
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）は、明らかな肝転移がない場合は正常上限（ULN）の2.5倍以上、または肝転移がある場合はULNの5倍以上
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) 明らかな肝転移がない場合は ULN の 2.5 倍以上、または肝転移がある場合は ULN の 5 倍以上。
- 総ビリルビンが ULN の 1.5 倍を超える場合は肝転移がないか、ギルバート症候群 (非抱合性高ビリルビン血症) または肝転移が確認されている場合は ULN の 3 倍を超える。
- -クレアチニンクリアランス1.5 x ULNと同時にクレアチニン> 1.5 x ULN。
- 授乳中の女性
- -オシメルチニブの活性または不活性な賦形剤またはオシメルチニブと同様の化学構造またはクラスの薬物に対する過敏症の病歴
- 患者が研究手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、患者は研究に参加すべきではないという治験責任医師の判断。
- 法的保護制度（後見、信託、司法保護）下にある成人
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：タグリッソ® 80mg（オシメルチニブ）
TAGRISSO® 80mg (オシメルチニブ) を、疾患の進行または許容できない毒性が生じるまで、1 日 1 回経口投与します。 ベースライン時および臨床的進行時に行われた腫瘍生検。 試験で示された各時点での血漿の収集（2本の10ml Streckチューブ）によるctDNA分析。 |
TAGRISSO® 80mg (オシメルチニブ) を、疾患の進行または許容できない毒性が生じるまで、1 日 1 回経口投与します。
ベースラインで実施された腫瘍生検および臨床的進行は、現場で処理 (修正) され、分析のためにナント大学病院に送られます。 次の分析が実行されます。
試験で示された各時点での血漿の収集（2本の10ml Streckチューブ）によるctDNA分析。 これらのサンプルは、宅配便で室温で中央研究所（ナント大学病院）に送られます。 そこで遠心分離され、血漿が凍結されます (-80°C)。 分析 :
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ベースラインと比較した一次EGFR TKI療法としてオシメルチニブを受けているEGFRm+（変異型上皮成長因子受容体）患者の疾患進行時点での遺伝子プロファイルの検査。
時間枠：臨床的疾患進行時（約22か月）
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臨床的疾患進行の時点での腫瘍生検（EGFR変異、HER2（ヒト上皮成長因子受容体2）、およびcMET発現および/または増幅を含むがこれらに限定されない）で特定の遺伝子マーカーを有する患者の割合の分析.
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臨床的疾患進行時（約22か月）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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臨床目的：オシメルチニブの有効性を評価する
時間枠：最初の試験投与後 1 年まで 3 か月ごと
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最初の試験線量から放射線進行性疾患と死亡の間の最初のイベントまでの時間、またはイベントがない場合は 1 年で定義される 1 年間の無増悪生存率。
rPFS は RECIST 1.1 に従って定義されます。
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最初の試験投与後 1 年まで 3 か月ごと
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臨床目的：オシメルチニブの有効性を評価する
時間枠：放射線疾患が進行するまで3か月ごと（約22か月）
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放射線無増悪生存期間 (rPFS): 最初の試験投与から rPFS または死亡までの最初のイベントまでの時間。
rPFS は RECIST 1.1 に従って定義されます。
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放射線疾患が進行するまで3か月ごと（約22か月）
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臨床目的：オシメルチニブの有効性を評価する
時間枠：臨床症状が進行するまで毎月（約22ヶ月）
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臨床無増悪生存期間 (cPFS): 最初の試験投与からオフオシメルチニブまでの時間。
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臨床症状が進行するまで毎月（約22ヶ月）
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臨床目的：オシメルチニブの有効性を評価する
時間枠：初回投与から試験終了日または何らかの原因による死亡日までのいずれか早い方まで、3 か月ごとに評価 (約 48 か月)
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全生存
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初回投与から試験終了日または何らかの原因による死亡日までのいずれか早い方まで、3 か月ごとに評価 (約 48 か月)
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臨床目的：オシメルチニブの有効性を評価する
時間枠：放射線疾患が進行するまで3か月ごと（約22か月）
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客観的奏効率 (ORR)
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放射線疾患が進行するまで3か月ごと（約22か月）
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臨床目的 : オシメルチニブの有効性を評価する: 奏効期間 (DoR): 疾患制御率 (DCR)
時間枠：放射線疾患が進行するまで3か月ごと（約22か月）
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奏効期間 (DoR): 疾患制御率 (DCR)
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放射線疾患が進行するまで3か月ごと（約22か月）
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臨床目的 : 有害事象のモニタリングによりオシメルチニブの安全性を評価する (グレード 3 および 4)
時間枠：最初の試験投与から最後の試験投与の 15 日後まで毎月
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有害事象のモニタリング (グレード 3 および 4)
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最初の試験投与から最後の試験投与の 15 日後まで毎月
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生物学的目的 : 免疫チェックポイント阻害剤の標的の発現に対するオシメルチニブ治療の結果を評価する
時間枠：ベースライン時および臨床的疾患進行時 (約 22 か月)
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進行時に採取された腫瘍組織における免疫組織化学（PD-L1; CD73; CD4; CD8）によって決定されたチェックポイント阻害剤の有効性に関与する分子の発現の研究による
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ベースライン時および臨床的疾患進行時 (約 22 か月)
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生物学的目的：変異を検出するためのctDNAの診断精度を評価する
時間枠：ベースライン時および臨床的疾患進行まで毎月 (約 22 か月)
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腫瘍組織およびctDNAの進行時の変異の分析
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ベースライン時および臨床的疾患進行まで毎月 (約 22 か月)
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生物学的目的 : ベースラインでの ctDNA の存在が疾患の臨床的進行の予後因子であるかどうかを観察すること
時間枠：ベースライン時および臨床的疾患進行まで毎月 (約 22 か月)
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ベースラインでの腫瘍 ctDNA の存在の分析、臨床的進行疾患
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ベースライン時および臨床的疾患進行まで毎月 (約 22 か月)
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生物学的目的 : ctDNA の初期動態がオシメルチニブに対する反応の指標であることを実証すること
時間枠：ベースライン時および臨床的疾患進行まで毎月 (約 22 か月)
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腫瘍、臨床的進行疾患で特定されたEGFR変異を示すctDNA分子の絶対量の分析
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ベースライン時および臨床的疾患進行まで毎月 (約 22 か月)
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生物学的目的 : オシメルチニブで治療された患者の生物学的進行 (bPFS) を測定する
時間枠：ベースライン時および臨床的疾患進行まで毎月 (約 22 か月)
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進行時に収集された組織で特定された分子変化のctDNAでの連続モニタリング
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ベースライン時および臨床的疾患進行まで毎月 (約 22 か月)
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生物学的目的 : ctDNA と腫瘍生検の遺伝子プロファイルを比較する
時間枠：ベースライン時および臨床的疾患進行時 (約 22 か月)
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腫瘍生検およびctDNAで特定されたEGFR変異の分析
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ベースライン時および臨床的疾患進行時 (約 22 か月)
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生物学的目的 : EGFR 変異の出現の速度論と放射線学的および臨床的進行疾患を比較する
時間枠：ベースライン時および臨床的疾患進行まで毎月 (約 22 か月)
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EGFR 変異を示す ctDNA 分子の絶対量の分析、毎月の放射線学的および臨床的進行疾患
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ベースライン時および臨床的疾患進行まで毎月 (約 22 か月)
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
協力者
捜査官
- 主任研究者：Jaafar BENNOUNA, MD,PhD、Nantes university hospital
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2019年4月9日
一次修了 (推定)
2025年1月1日
研究の完了 (推定)
2025年1月1日
試験登録日
最初に提出
2019年2月27日
QC基準を満たした最初の提出物
2019年3月5日
最初の投稿 (実際)
2019年3月7日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2024年2月28日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2024年2月26日
最終確認日
2024年2月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。