Resistentiemechanismen bij EGFR-gemuteerde niet-voorbehandelde geavanceerde longkanker die OSimErtib ontvangt (MELROSE)

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, minimaal 18 jaar oud.
2. Geïnformeerde toestemming ondertekend voorafgaand aan alle studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
3. Pathologisch bevestigd adenocarcinoom van de long (dit kan bijvoorbeeld optreden als een systemisch recidief na een eerdere operatie voor een ziekte in een vroeg stadium of bij patiënten kan een nieuwe diagnose van ziekte in stadium IIIB/IV worden gesteld). Patiënten met gemengde histologie komen in aanmerking als adenocarcinoom de overheersende histologie is.
4. Lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC (niet-kleincellig longcarcinoom), niet vatbaar voor curatieve chirurgie of radiotherapie.
5. De tumor herbergt een van de 2 veel voorkomende EGFR-mutaties waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met EGFR-TKI-gevoeligheid (Ex19-deleties, L858R), alleen of in combinatie met andere EGFR-mutaties.
6. Patiënten moeten therapienaïef zijn voor gevorderde NSCLC en in aanmerking komen voor eerstelijnsbehandeling met osimertinib
7. Onderwerpen die zijn aangesloten bij een passende zorgverzekering
8. Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie van 0 tot 1 zonder klinisch significante verslechtering in de afgelopen 2 weken en een minimale levensverwachting van 12 weken.
9. Ten minste één laesie, niet eerder bestraald en niet gekozen voor biopsie tijdens de screeningperiode van het onderzoek, die bij baseline nauwkeurig kan worden gemeten als 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as van 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI), en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.

10. Vrouwelijke patiënten dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen, geen borstvoeding te geven en een negatieve zwangerschapstest te ondergaan voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of vrouwelijke patiënten moeten een bewijs hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door te voldoen aan een van de volgende criteria bij de screening:

    • Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
    • Vrouwen onder de 50 jaar kunnen als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik voor de instelling .
    • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders.
11. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken, d.w.z. condooms

Uitsluitingscriteria :

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor het personeel van de onderzoeker als voor het personeel op de onderzoekslocatie)
2. Eerdere inschrijving in de huidige studie

3. Behandeling met een van de volgende:

   • Voorafgaande behandeling met een systemische antikankertherapie voor gevorderde NSCLC, inclusief standaardchemotherapie, biologische therapie, immunotherapie of een ander onderzoeksgeneesmiddel.
   • Voorafgaande behandeling met een EGFR-TKI. waaronder osimertinib
   • Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen vijf halfwaardetijden van de verbinding of een verwant materiaal, indien bekend.
4. Elke gelijktijdige en/of andere actieve maligniteit waarvoor systemische behandeling nodig was binnen 2 jaar na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere systemische therapie (bijv. adjuvante chemotherapie) hoger dan CTCAE-graad I op het moment dat het onderzoeksgeneesmiddel werd gestart, met uitzondering van alopecia, eerdere platinatherapie-gerelateerde neuropathie graad 2.
6. Compressie van het ruggenmerg, symptomatische en onstabiele hersenmetastasen, behalve bij patiënten die definitieve therapie hebben afgerond en een stabiele neurologische status hebben gedurende ten minste 2 weken na voltooiing van definitieve therapie. Patiënten kunnen corticosteroïden gebruiken om hersenmetastasen onder controle te houden als ze gedurende 2 weken (14 dagen) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een stabiele dosis hebben gekregen en klinisch asymptomatisch zijn.
7. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, inclusief ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen; of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
8. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken, of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van osimertinib zou verhinderen.

9. Een van de volgende cardiale criteria:

   • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust > 470 msec, verkregen uit 3 ECG's, gebruikmakend van de ECG-machine-afgeleide QTc-waarde van de screeningkliniek.
   • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec.
   • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of eventuele gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
   • Medische voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve ILD.

10. Onvoldoende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden.

    • Absoluut aantal neutrofielen
    • Aantal bloedplaatjes
    • Hemoglobine
    • Alanineaminotransferase (ALAT) >2,5x de bovengrens van normaal (ULN) als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of >5 x ULN als er wel levermetastasen zijn
    • Aspartaataminotransferase (AST) >2,5 x ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of >5xULN in aanwezigheid van levermetastasen.
    • Totaal bilirubine >1,5 x ULN indien geen levermetastasen of >3 x ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen.
    • Creatinine >1,5 x ULN gelijktijdig met creatinineklaring 1,5 x ULN.
11. Vrouwen die borstvoeding geven
12. Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van osimertinib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als osimertinib
13. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
14. Volwassenen onder een wettelijk beschermingsregime (voogdij, curatele, gerechtelijke vrijwaring)