Meccanismi di resistenza nel carcinoma polmonare avanzato non pretrattato mutato con EGFR che riceve OSimErtib (MELROSE)

Criterio di inclusione :

1. Maschio o femmina, di età non inferiore a 18 anni.
2. Consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio.
3. Adenocarcinoma del polmone patologicamente confermato (ad esempio, questo può verificarsi come recidiva sistemica dopo un precedente intervento chirurgico per malattia in stadio iniziale o i pazienti possono essere di nuova diagnosi di malattia in stadio IIB/IV). I pazienti con istologia mista sono eleggibili se l'adenocarcinoma è l'istologia predominante.
4. NSCLC localmente avanzato o metastatico (carcinoma polmonare non a piccole cellule), non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia.
5. Il tumore ospita una delle 2 mutazioni EGFR comuni note per essere associate alla sensibilità EGFR-TKI (delezioni Ex19, L858R), da sole o in combinazione con altre mutazioni EGFR.
6. I pazienti devono essere naive al trattamento per NSCLC avanzato e idonei a ricevere il trattamento di prima linea con osimertinib
7. Soggetti convenzionati con idonea assicurazione sanitaria
8. Organizzazione Mondiale della Sanità Performance Status da 0 a 1 senza deterioramento clinicamente significativo nelle 2 settimane precedenti e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane.
9. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata e non scelta per la biopsia durante il periodo di screening dello studio, che può essere accuratamente misurata al basale come 10 mm nel diametro più lungo (ad eccezione dei linfonodi che devono avere un asse corto di 15 mm) con tomografia computerizzata (CT) o risonanza magnetica (MRI), e che è adatto per misurazioni ripetute accurate.

10. Le pazienti di sesso femminile devono utilizzare adeguate misure contraccettive, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima della prima dose del farmaco in studio; o le pazienti di sesso femminile devono avere un'evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

    • Post-menopausa definita come di età superiore a 50 anni e amenorroica da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
    • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione .
    • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
11. I pazienti di sesso maschile dovrebbero essere disposti a usare la contraccezione di barriera, cioè i preservativi

Criteri di esclusione :

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sperimentatore che/o al personale presso il sito dello studio)
2. Precedente iscrizione al presente studio

3. Trattamento con uno dei seguenti:

   • - Precedente trattamento con qualsiasi terapia antitumorale sistemica per NSCLC avanzato, inclusa la chemioterapia standard, la terapia biologica, l'immunoterapia o qualsiasi farmaco sperimentale.
   • Precedente trattamento con un EGFR-TKI. incluso osimertinib
   • Intervento chirurgico maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
   • Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
   • Trattamento con un farmaco sperimentale entro cinque emivite del composto o di uno qualsiasi dei suoi materiali correlati, se noto.
4. Qualsiasi tumore maligno concomitante e/o attivo che abbia richiesto un trattamento sistemico entro 2 anni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
5. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia sistemica (ad esempio, chemioterapia adiuvante) superiori al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione dell'alopecia, neuropatia di grado 2 correlata alla precedente terapia con platino.
6. Compressione del midollo spinale, metastasi cerebrali sintomatiche e instabili ad eccezione di quei pazienti che hanno completato la terapia definitiva e hanno avuto uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane dopo il completamento della terapia definitiva. I pazienti possono assumere corticosteroidi per controllare le metastasi cerebrali se hanno assunto una dose stabile per 2 settimane (14 giorni) prima dell'inizio del trattamento in studio e sono clinicamente asintomatici.
7. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo; o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
8. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib.

9. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec, ottenuto da 3 ECG, utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina dell'ECG clinico di screening.
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec.
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT.
   • Storia medica passata di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.

10. Riserva inadeguata del midollo osseo o funzione dell'organo come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio.

    • Conta assoluta dei neutrofili
    • Conta piastrinica
    • Emoglobina
    • Alanina aminotransferasi (ALT) >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche
    • Aspartato aminotransferasi (AST) >2,5 x ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 x ULN in presenza di metastasi epatiche.
    • Bilirubina totale >1,5 x ULN in assenza di metastasi epatiche o >3 x ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche.
    • Creatinina > 1,5 x ULN in concomitanza con clearance della creatinina 1,5 x ULN.
11. Donne che allattano
12. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di osimertinib o farmaci con struttura chimica o classe simile a osimertinib
13. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
14. Adulti in regime di tutela legale (tutela, amministrazione fiduciaria, tutela giudiziaria)