Mecanismos de resistencia en cáncer de pulmón avanzado no pretratado con mutación de EGFR que recibe OSimErtib (MELROSE)

Criterios de inclusión :

1. Hombre o mujer, mayor de 18 años.
2. Consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
3. Adenocarcinoma de pulmón confirmado patológicamente (p. ej., esto puede ocurrir como recurrencia sistémica después de una cirugía previa para la enfermedad en estadio temprano o los pacientes pueden recibir un diagnóstico reciente de enfermedad en estadio IIB/IV). Los pacientes con histología mixta son elegibles si el adenocarcinoma es la histología predominante.
4. NSCLC (carcinoma de pulmón de células no pequeñas) localmente avanzado o metastásico, no susceptible de cirugía curativa o radioterapia.
5. El tumor alberga una de las 2 mutaciones comunes de EGFR que se sabe que están asociadas con la sensibilidad a EGFR-TKI (deleciones Ex19, L858R), ya sea solas o en combinación con otras mutaciones de EGFR.
6. Los pacientes deben ser vírgenes de tratamiento para NSCLC avanzado y elegibles para recibir tratamiento de primera línea con osimertinib
7. Sujetos afiliados a un seguro de salud adecuado
8. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud de 0 a 1 sin deterioro clínicamente significativo durante las 2 semanas anteriores y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.
9. Al menos una lesión, no irradiada previamente y no elegida para biopsia durante el período de selección del estudio, que se puede medir con precisión al inicio como 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto de 15 mm) con tomografía computarizada (CT) o imágenes por resonancia magnética (MRI), y que es adecuado para mediciones repetidas precisas.

10. Las pacientes deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes de la primera dosis del fármaco del estudio; o las pacientes femeninas deben tener una evidencia de potencial no fértil al cumplir con uno de los siguientes criterios en la selección:

    • Posmenopáusica definida como una persona mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.
    • Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para la institución. .
    • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.
11. Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera, es decir, condones.

Criterio de exclusión :

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del investigador como al personal del sitio del estudio)
2. Inscripción previa en el presente estudio

3. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • Tratamiento previo con cualquier terapia anticancerosa sistémica para el NSCLC avanzado, incluida la quimioterapia estándar, la terapia biológica, la inmunoterapia o cualquier fármaco en investigación.
   • Tratamiento previo con un EGFR-TKI. incluyendo osimertinib
   • Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   • Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   • Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las cinco vidas medias del compuesto o cualquiera de sus materiales relacionados, si se conoce.
4. Cualquier neoplasia maligna concurrente y/u otra activa que haya requerido tratamiento sistémico dentro de los 2 años posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia sistémica previa (p. ej., quimioterapia adyuvante) superior al grado 1 de CTCAE en el momento de comenzar el fármaco del estudio, con la excepción de alopecia, neuropatía previa relacionada con la terapia con platino de grado 2.
6. Compresión de la médula espinal, metástasis cerebrales sintomáticas e inestables, excepto para aquellos pacientes que hayan completado la terapia definitiva y hayan tenido un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas después de completar la terapia definitiva. Los pacientes pueden recibir corticosteroides para controlar las metástasis cerebrales si han recibido una dosis estable durante 2 semanas (14 días) antes del inicio del tratamiento del estudio y están clínicamente asintomáticos.
7. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del Investigador, haga indeseable que el paciente participe en el ensayo o que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo; o infección activa que incluye hepatitis B, hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
8. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib.

9. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) >470 mseg, obtenido a partir de 3 ECG, usando el valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección.
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR >250 mseg.
   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocido por prolongar el intervalo QT.
   • Antecedentes médicos de ILD, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa.

10. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio.

    • Recuento absoluto de neutrófilos
    • Recuento de plaquetas
    • Hemoglobina
    • Alanina aminotransferasa (ALT) >2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
    • Aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 x ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas.
    • Bilirrubina total >1,5 x ULN si no hay metástasis hepáticas o >3 x ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas.
    • Creatinina >1,5 x ULN concurrente con aclaramiento de creatinina 1,5 x ULN.
11. Mujeres que están amamantando
12. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de osimertinib o fármacos con una estructura química o clase similar a osimertinib
13. El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
14. Mayores de edad en régimen de protección legal (tutela, tutela, tutela judicial)