Mechanismy rezistence u mutovaného EGFR nepředléčeného pokročilého karcinomu plic přijímající OsimErtib (MELROSE)

Kritéria pro zařazení :

1. Muž nebo žena ve věku minimálně 18 let.
2. Informovaný souhlas podepsaný před jakýmikoli postupy, odběrem vzorků a analýzami specifickými pro studii.
3. Patologicky potvrzený adenokarcinom plic (může se například vyskytnout jako systémová recidiva po předchozí operaci pro časné stadium onemocnění nebo u pacientů může být nově diagnostikováno onemocnění ve stadiu 1IIB/IV). Pacienti se smíšenou histologií jsou vhodní, pokud je převládající histologií adenokarcinom.
4. Lokálně pokročilý nebo metastazující NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic), který není vhodný pro kurativní operaci nebo radioterapii.
5. Nádor obsahuje jednu ze 2 běžných mutací EGFR, o kterých je známo, že jsou spojeny s citlivostí EGFR-TKI (delece Ex19, L858R), a to buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými mutacemi EGFR.
6. Pacienti musí být pro pokročilé NSCLC dosud neléčení a musí být způsobilí pro léčbu první linie osimertinibem
7. Subjekty přidružené k příslušnému zdravotnímu pojištění
8. Stav výkonnosti podle Světové zdravotnické organizace 0 až 1 bez klinicky významného zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávanou délkou života 12 týdnů.
9. Alespoň jedna léze, která nebyla předtím ozářena a nebyla vybrána pro biopsii během období screeningu studie, kterou lze na začátku přesně změřit jako 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI), a která je vhodná pro přesná opakovaná měření.

10. Pacientky by měly používat adekvátní antikoncepční opatření, neměly by kojit a před první dávkou studovaného léku musí mít negativní těhotenský test; nebo pacientky musí mít důkaz, že nemohou otěhotnět tím, že při screeningu splňují jedno z následujících kritérií:

    • Postmenopauzální definovaná jako věk nad 50 let a amenoreická po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
    • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí pro ústav .
    • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
11. Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci, tedy kondomy

Kritéria vyloučení:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro pracovníky zkoušejícího a/nebo pracovníky v místě studie)
2. Předchozí zápis do současného studia

3. Léčba kterýmkoli z následujících:

   • Předchozí léčba jakoukoli systémovou protinádorovou terapií pokročilého NSCLC včetně standardní chemoterapie, biologické terapie, imunoterapie nebo jakéhokoli zkoumaného léku.
   • Předchozí léčba EGFR-TKI. včetně osimertinibu
   • Velký chirurgický zákrok (kromě umístění cévního vstupu) do 4 týdnů od první dávky studovaného léku.
   • Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
   • Léčba zkoumaným lékem během pěti poločasů sloučeniny nebo jakéhokoli příbuzného materiálu, je-li znám.
4. Jakákoli souběžná a/nebo jiná aktivní malignita, která vyžadovala systémovou léčbu do 2 let od první dávky studovaného léku.
5. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí systémové terapie (např. adjuvantní chemoterapie) vyšší než CTCAE stupeň 1 v době zahájení studie léku s výjimkou alopecie, neuropatie stupně 2 související s předchozí terapií platinou.
6. Komprese míchy, symptomatické a nestabilní metastázy v mozku s výjimkou pacientů, kteří dokončili definitivní terapii a měli stabilní neurologický stav po dobu alespoň 2 týdnů po dokončení definitivní terapie. Pacienti mohou užívat kortikosteroidy ke kontrole mozkových metastáz, pokud byli na stabilní dávce po dobu 2 týdnů (14 dní) před zahájením studijní léčby a jsou klinicky asymptomatičtí.
7. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozily dodržování protokolu; nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný.
8. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci osimertinibu.

9. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms, získaný ze 3 EKG s použitím hodnoty QTc odvozené z EKG kliniky.
   • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval >250 msec.
   • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná léčba je známo, že prodlužuje QT interval.
   • ILD v anamnéze, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD.

10. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak dokazují některé z následujících laboratorních hodnot.

    • Absolutní počet neutrofilů
    • Počet krevních destiček
    • Hemoglobin
    • Alaninaminotransferáza (ALT) >2,5x horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo >5x ULN v přítomnosti jaterních metastáz
    • Aspartátaminotransferáza (AST) > 2,5 x ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo > 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
    • Celkový bilirubin > 1,5 x ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo > 3 x ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz.
    • Kreatinin >1,5 x ULN současně s clearance kreatininu 1,5 x ULN.
11. Ženy, které kojí
12. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky osimertinibu nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako osimertinib
13. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
14. Dospělí v režimu právní ochrany (opatrovnictví, poručenství, soudní ochrana)