Mecanismos de resistência em câncer de pulmão avançado não pré-tratado com mutação EGFR recebendo OSimErtib (MELROSE)

Critério de inclusão :

1. Masculino ou feminino, com idade mínima de 18 anos.
2. Consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo, amostragem e análises.
3. Adenocarcinoma do pulmão confirmado patologicamente (por exemplo, pode ocorrer como recorrência sistêmica após cirurgia prévia para doença em estágio inicial ou pacientes podem ser diagnosticados recentemente com doença em estágio lIIB/IV). Pacientes com histologia mista são elegíveis se o adenocarcinoma for a histologia predominante.
4. NSCLC localmente avançado ou metastático (carcinoma pulmonar de células não pequenas), não passível de cirurgia curativa ou radioterapia.
5. O tumor abriga uma das 2 mutações EGFR comuns conhecidas por estarem associadas à sensibilidade EGFR-TKI (exclusões Ex19, L858R), isoladamente ou em combinação com outras mutações EGFR.
6. Os pacientes devem ser virgens de tratamento para NSCLC avançado e elegíveis para receber tratamento de primeira linha com osimertinibe
7. Sujeitos filiados a um seguro de saúde apropriado
8. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde de 0 a 1, sem deterioração clinicamente significativa nas 2 semanas anteriores e uma expectativa de vida mínima de 12 semanas.
9. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada e não escolhida para biópsia durante o período de triagem do estudo, que pode ser medida com precisão na linha de base como 10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter um eixo curto de 15 mm) com tomografia computadorizada (CT) ou ressonância magnética (MRI), e que é adequado para medições repetidas precisas.

10. As pacientes do sexo feminino devem estar usando medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes da primeira dose do medicamento do estudo; ou pacientes do sexo feminino devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:

    • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
    • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para a instituição .
    • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
11. Pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira, ou seja, preservativos

Critério de exclusão :

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do investigador quanto à equipe do local do estudo)
2. Inscrição anterior no presente estudo

3. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   • Tratamento prévio com qualquer terapia anticancerígena sistêmica para NSCLC avançado, incluindo quimioterapia padrão, terapia biológica, imunoterapia ou qualquer medicamento experimental.
   • Tratamento prévio com um EGFR-TKI. incluindo osimertinibe
   • Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
   • Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
   • Tratamento com um medicamento experimental dentro de cinco meias-vidas do composto ou de qualquer um de seus materiais relacionados, se conhecido.
4. Qualquer malignidade concomitante e/ou outra malignidade ativa que tenha exigido tratamento sistêmico dentro de 2 anos da primeira dose do medicamento em estudo.
5. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia sistêmica anterior (por exemplo, quimioterapia adjuvante) maior que CTCAE grau 1 no momento do início do medicamento do estudo, com exceção de alopecia, neuropatia anterior relacionada à terapia de platina grau 2.
6. Compressão da medula espinhal, metástases cerebrais sintomáticas e instáveis, exceto para aqueles pacientes que completaram a terapia definitiva e tiveram um estado neurológico estável por pelo menos 2 semanas após a conclusão da terapia definitiva. Os pacientes podem estar recebendo corticosteroides para controlar metástases cerebrais se estiverem em uma dose estável por 2 semanas (14 dias) antes do início do tratamento do estudo e forem clinicamente assintomáticos.
7. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do Investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo; ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.
8. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de osimertinibe.

9. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) >470 mseg, obtido de 3 ECGs, usando o valor QTc derivado da máquina de ECG da clínica de triagem.
   • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms.
   • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT.
   • Histórico médico anterior de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteróides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.

10. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais.

    • Contagem absoluta de neutrófilos
    • Contagem de plaquetas
    • Hemoglobina
    • Alanina aminotransferase (ALT) >2,5x o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5 x LSN na presença de metástases hepáticas
    • Aspartato aminotransferase (AST) >2,5 x LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5x LSN na presença de metástases hepáticas.
    • Bilirrubina total >1,5 x LSN se não houver metástases hepáticas ou >3 x LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas.
    • Creatinina >1,5 x LSN concomitante com depuração de creatinina de 1,5 x LSN.
11. Mulheres que estão amamentando
12. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de osimertinibe ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao osimertinibe
13. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
14. Adultos em regime de proteção legal (tutela, curatela, tutela jurisdicional)