FcGammaRIIIa V/V ステージ IV の結腸直腸癌患者における Folfiri/Cetuximab の研究 (CIFRA)
免疫学的に選択された進行性結腸直腸癌患者の第一選択治療におけるセツキシマブ、イリノテカン、およびフルオロウラシル：CIFRA研究
予測因子の同定による患者の選択は、依然として転移性結腸直腸癌 (mCRC) における課題となっています。 上皮成長因子受容体 (EGFR) に結合するキメラモノクローナル抗体であるセツキシマブ (Erbitux®) は、免疫グロブリン (Ig) グレード 1 サブクラスに属し、in vitro と in vivo の両方で抗体依存性細胞媒介性細胞傷害 (ADCC ）。 ADCC は、免疫エフェクターによる、抗体でコーティングされた標的細胞の細胞傷害性殺傷です。 エフェクター細胞は、これらの抗体の Fc 部分に対する受容体 (FcγR) を発現します。 FcγR の遺伝子多型は、IgG1 の Fc との結合親和性を変更します (免疫グロブリン ガンマ サブクラス 1)。 興味深いことに、高親和性 FcγRIIIa (FcγR タイプ IIIa) V/V は、in vitro および in vivo での ADCC の増加と関連しています。 したがって、ADCC はセツキシマブの活性を部分的に説明できます。 CIFRA は、KRAS (Kirsten RAT Sarcoma)、NRAS (Neuroblastoma Rat Sarcoma)、BRAF (B-Rapidly加速線維肉腫）野生型mCRC。 この研究は、セツキシマブの作用メカニズムの 1 つとして ADCC を想定した以前の試験 (約 60%) と比較して、FcγRIIIa V/V 患者の応答率が高い (+10%) という仮説に基づいた 2 段階の Simon モデルを使用して設計されています。 テスト検出力は 95%、I 型エラーのアルファ値は 5% です。 これらの仮定では、最初の段階を通過するためのサンプルは、6 件以上の回答を持つ 14 人の患者であり、最終的なサンプルは、肯定的な結論を引き出すための 18 件以上の回答を持つ 34 人の患者です。 副次的な目的には、毒性、反応の持続時間、無増悪生存期間、および全生存期間が含まれます。 さらに、関連するトランスレーショナル スタディでは、患者のセツキシマブを介した ADCC を評価し、腫瘍の微小環境を特徴付けます。
CIFRA 研究は、革新的な免疫学的スクリーニングで選択された mCRC 患者において、ADCC がセツキシマブ活性に寄与するかどうかを判断します。 トランスレーショナル スタディからのデータは、結果の解釈をサポートするだけでなく、宿主と腫瘍の相互作用およびセツキシマブの活性に関する新たな洞察を提供します。
調査の概要
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Alessandro Ottaiano, MD
- 電話番号：+39 081 5903510
- メール：ale.otto@libero.it
研究場所
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Napoli、イタリア
- 募集
- Istituto Nazionale dei Tumori,
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 結腸直腸腺癌の細胞学的または組織学的診断;
- KRAS、NRAS、BRAF 野生型。
- FcγRIIIaV/V 遺伝子型;
- ステージ IV;
- 年齢 <75 歳;
- 少なくとも1つの測定可能な病変;
- -ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）パフォーマンスステータス0または1;
- 平均余命> 3ヶ月;
- 出産の可能性のあるすべての女性の妊娠検査が陰性であること。
- 書面によるインフォームドコンセント。
除外基準:
- -以前の全身抗腫瘍治療（カペシタビンまたはフルオロウラシルによる治療、および直腸腫瘍のネオアジュバント設定での放射線療法が許可され、治療は少なくとも6か月前に終了しました）;
- 未治療の原発性狭窄結腸直腸腫瘍の存在;
- 好中球 <2000/mm³ または血小板 <100.000/mm³ またはヘモグロビン <9 g/dl;
- 血清クレアチニンレベル>最大正常値の1.5倍;
- GOT（グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）および/またはGPT（グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）が最大正常値の5倍以上、および/またはビリルビンレベルが最大正常値の3倍以上;
- 以前の悪性新生物（基底または有棘細胞皮膚癌または子宮頸部の上皮内癌を除く）;
- 活動的または制御されていない感染;
- 研究を禁忌とする他の付随する制御されていない疾患または状態 - 臨床医の評価における薬物;
- 脳転移の存在;
- インフォームドコンセントを提供することの拒否または不可能;
- フォローアップを保証することは不可能です。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：フォルフィリ/セツキシマブ
セツキシマブ 400 mg/mq を静脈内 (iv) に、最初のサイクルで 400 mg/mq の「負荷」用量で、その後 90 分間の iv 注入により毎週 250 mg/mq を静脈内投与。
イリノテカンの投与は、セツキシマブの投与に先行し、2 週間ごとに 60 分間で 180 mg/mq iv の用量で構成され、その後、遅い iv で 400 mg/mq の用量でフルオロウラシル (5-FU) が続きます。レーダーフォリン 200 mg/mq の半分でボーラス 2 時間注入。
レーダーフォリンの注入の最後に、46時間の連続静脈内注入で5-FU 2400 mg/mqを装填したエラストマーポンプを適用する。
CTの最初の投与（セツキシマブの「負荷」用量）でのみ、イリノテカンは投与されません。
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セツキシマブ 400 mg/mq を静脈内 (iv) に、最初のサイクルで 400 mg/mq の「負荷」用量で、その後 90 分間の iv 注入により毎週 250 mg/mq を静脈内投与。
イリノテカンの投与は、セツキシマブの投与に先行し、2 週間ごとに 60 分間で 180 mg/mq iv の用量で構成され、その後、遅い iv で 400 mg/mq の用量でフルオロウラシル (5-FU) が続きます。レーダーフォリン 200 mg/mq の半分でボーラス 2 時間注入。
レーダーフォリンの注入の最後に、46時間の連続静脈内注入で5-FU 2400 mg/mqを装填したエラストマーポンプを適用する。
CTの最初の投与（セツキシマブの「負荷」用量）でのみ、イリノテカンは投与されません。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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アクティビティ
時間枠：1年
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RECIST基準バージョン1.1によって評価された活動
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1年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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応答時間
時間枠：1年
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応答日から進行発生までの経過時間。
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1年
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：研究完了まで、平均1年
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PFSは、治療開始日から進行まで決定されます。
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研究完了まで、平均1年
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全生存期間 (OS)
時間枠：学習完了まで、平均2年
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OSは、治療開始から何らかの原因による死亡まで測定されます。
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学習完了まで、平均2年
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毒性効果
時間枠：サイクル 1 の終了時 (各サイクルは 14 日)
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国立がん研究所の CTCAE によって評価された毒性効果、バージョン 4.0、2010 年 6 月 14 日
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サイクル 1 の終了時 (各サイクルは 14 日)
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腫瘍細胞、セツキシマブ、および患者由来リンパ球の共培養後の腫瘍細胞溶解の評価による、in vitro での抗体依存性細胞媒介性細胞傷害 (ADCC) のパーセンテージ。
時間枠：治療開始前
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セツキシマブを介した ADCC を研究するために、患者から末梢血単核細胞を分離し、セツキシマブの存在下で結腸直腸癌細胞に添加します。
特定の細胞溶解は、スルホローダミン B (SRB) アッセイによって評価され、次の式を使用して溶解のパーセンテージが計算されます: 細胞毒性 (%) = [1 - (平均試験光学密度/平均光学密度ターゲット)] × 100。
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治療開始前
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腫瘍微小環境に浸潤する細胞のタイプ。
時間枠：治療開始前
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一次組織、および可能な場合は転移は、CD163 (ab182422、Abcam)、TGF-β (Tumor Growth Factor beta) の発現による免疫組織化学により、腫瘍浸潤 M1 および M2 マクロファージおよび腫瘍浸潤リンパ球の存在について特徴付けられます。 (ab92486、Abcam)、Arginase-1 (GTX113131、Genetex)、Osteopontin (ab218237、Abcam]、および PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) (E1L3N®、XP®)。
M1 浸潤マクロファージは、次の抗体によって検出されます: CD86 (Cluster of Differentiation 86) (ab53004、Abcam)、iNOS (inducible Nitric Oxide Synthase) (ab115819、Abcam)、IFN-γ (InterFeroN-gamma) (ab218426、Abcam) 、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）（ａｂ１７９３、アブカム）。
ナチュラル キラー (NK) および細胞傷害性 T リンパ球 (CTL) は、次のように特徴付けられます。
結果は、パーセンテージ (染色された細胞の数値比率) で任意のタイプの細胞について表されます。
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治療開始前
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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