Folfiri/西妥昔单抗在 FcGammaRIIIa V/V IV 期结直肠癌患者中的研究 (CIFRA)
西妥昔单抗、伊立替康和氟尿嘧啶在免疫学选择的晚期结直肠癌患者一线治疗中的应用：CIFRA 研究
通过识别预测因素来选择患者仍然是转移性结直肠癌 (mCRC) 中的一个挑战。 西妥昔单抗 (Erbitux®) 是一种结合表皮生长因子受体 (EGFR) 的嵌合单克隆抗体，属于免疫球蛋白 (Ig) 1 级亚类，能够在体外和体内引发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) ). ADCC 是免疫效应物对抗体包被靶细胞的细胞毒性杀伤。 效应细胞表达这些抗体 Fc 部分的受体 (FcγR)； FcγR 的遗传多态性改变了与 IgG1（免疫球蛋白 Gamma 子类 1）Fc 的结合亲和力。 有趣的是，高亲和力 FcγRIIIa（FcγR IIIa 型）V/V 与体外和体内 ADCC 增加有关。 因此，ADCC 可以部分解释西妥昔单抗的活性。 CIFRA 是一项单臂、开放标签的 II 期研究，评估西妥昔单抗联合伊立替康和氟尿嘧啶对患有 KRAS（Kirsten RAt 肉瘤）、NRAS（神经母细胞瘤大鼠肉瘤）、BRAF（B-Rapidly）的 FcγRIIIa V/V 患者的活性加速纤维肉瘤）野生型 mCRC。 该研究采用两阶段 Simon 模型设计，该模型基于假设 ADCC 是西妥昔单抗作用机制之一的 FcγRIIIa V/V 患者与之前试验（约 60%）相比更高的假设应答率（+10%）。 检验功效为95%，I型误差的alpha值为5%。 根据这些假设，通过第一阶段的样本是 14 名反应 >6 的患者，最终样本是 34 名反应 >18 的患者，以得出肯定的结论。 次要目标包括毒性、反应持续时间、无进展和总生存期。 此外，一项相关的转化研究将评估患者的西妥昔单抗介导的 ADCC 并表征肿瘤微环境。
CIFRA 研究将确定 ADCC 是否有助于通过创新免疫学筛查选择的 mCRC 患者的西妥昔单抗活性。 来自转化研究的数据将支持结果的解释，并提供关于宿主-肿瘤相互作用和西妥昔单抗活性的新见解。
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Alessandro Ottaiano, MD
- 电话号码：+39 081 5903510
- 邮箱：ale.otto@libero.it
学习地点
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Napoli、意大利
- 招聘中
- Istituto Nazionale dei Tumori,
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 结直肠腺癌的细胞学或组织学诊断；
- KRAS、NRAS、BRAF 野生型；
- FcγRIIIaV/V 基因型；
- 第四阶段；
- 年龄 <75 岁；
- 至少 1 个可测量的病变；
- ECOG（东部肿瘤合作组）表现状态 0 或 1；
- 预期寿命>3个月；
- 所有可能生育的妇女的妊娠试验均呈阴性；
- 书面知情同意书。
排除标准：
- 先前的全身抗肿瘤治疗（允许在直肠肿瘤的新辅助治疗中使用卡培他滨或氟尿嘧啶和放疗治疗，并且至少在 6 个月前终止治疗）；
- 原发性未治疗的狭窄性结直肠肿瘤的存在；
- 中性粒细胞 <2000/mm³ 或血小板 <100.000/mm³ 或血红蛋白 <9 g/dl；
- 血清肌酐水平>1.5倍最大正常值；
- GOT（谷氨酸草酰乙酸转氨酶）和/或 GPT（谷氨酸丙酮酸转氨酶）>5 倍最大正常值和/或胆红素水平>3 倍最大正常值；
- 先前的恶性肿瘤（不包括基底或棘细胞皮肤癌或子宫颈原位癌）；
- 活动性或不受控制的感染；
- 其他伴随的不受控制的疾病或禁忌研究的情况 - 临床医生评估的药物;
- 脑转移的存在;
- 拒绝或无法提供知情同意；
- 无法保证跟进。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Folfiri/西妥昔单抗
西妥昔单抗 400 mg/mq 静脉内 (iv) 第一个周期的“负荷”剂量为 400 mg/mq，然后每周 250 mg/mq iv，在 90 分钟内静脉输注。
伊立替康的给药将先于西妥昔单抗给药，剂量为每两周 60 分钟静脉注射 180 mg/mq，随后是氟尿嘧啶 (5-FU)，剂量为 400 mg/mq 缓慢静脉注射推注 lederfolin 200 mg/mq 2 小时输注的一半。
在输注莱德福林结束时，将应用连续 46 小时静脉输注加载 5-FU 2400 mg/mq 的弹性体泵。
只有在第一次 CT 给药时（西妥昔单抗的“负荷”剂量），才不会给药伊立替康。
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西妥昔单抗 400 mg/mq 静脉内 (iv) 第一个周期的“负荷”剂量为 400 mg/mq，然后每周 250 mg/mq iv，在 90 分钟内静脉输注。
伊立替康的给药将先于西妥昔单抗给药，剂量为每两周 60 分钟静脉注射 180 mg/mq，随后是氟尿嘧啶 (5-FU)，剂量为 400 mg/mq 缓慢静脉注射推注 lederfolin 200 mg/mq 2 小时输注的一半。
在输注莱德福林结束时，将应用连续 46 小时静脉输注加载 5-FU 2400 mg/mq 的弹性体泵。
只有在第一次 CT 给药时（西妥昔单抗的“负荷”剂量），才不会给药伊立替康。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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活动
大体时间：1年
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由 RECIST 标准 1.1 版评估的活动
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1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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响应持续时间
大体时间：1年
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从反应日期到进展发生的时间。
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1年
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：通过学习完成，平均1年
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PFS 将从治疗开始到进展的日期确定。
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通过学习完成，平均1年
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总生存期（OS）
大体时间：通过学习完成，平均2年
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将从治疗开始到任何原因导致的死亡测量 OS。
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通过学习完成，平均2年
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毒性作用
大体时间：第一周期结束时（每个周期为14天）
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2010 年 6 月 14 日，美国国家癌症研究所 CTCAE 4.0 版评估的毒性作用
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第一周期结束时（每个周期为14天）
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过评估肿瘤细胞、西妥昔单抗和患者来源的淋巴细胞共孵育后的肿瘤细胞裂解，体外抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 的百分比。
大体时间：治疗开始前
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为了研究西妥昔单抗介导的 ADCC，将分离患者的外周血单核细胞，并在西妥昔单抗存在的情况下添加到结直肠癌细胞中。
特异性细胞溶解将通过磺酰罗丹明 B (SRB) 测定进行评估，并使用以下公式计算溶解百分比：细胞毒性 (%) = [1 - (平均测试光密度/平均光密度目标)] × 100。
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治疗开始前
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浸润肿瘤微环境的细胞类型。
大体时间：治疗开始前
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原发组织和转移灶（如果可用）将通过免疫组织化学通过 CD163（ab182422，Abcam）、TGF-β（肿瘤生长因子 β）的表达来表征是否存在肿瘤浸润性 M1 和 M2 巨噬细胞以及肿瘤浸润性淋巴细胞（ab92486，Abcam）、Arginase-1（GTX113131，Genetex）、骨桥蛋白（ab218237，Abcam）和 PD-L1（程序性死亡配体 1）（E1L3N®，XP®）。
M1 浸润性巨噬细胞将通过以下抗体检测：CD86（分化簇 86）（ab53004，Abcam）、iNOS（诱导型一氧化氮合酶）（ab115819，Abcam）、IFN-γ（InterFeroN-gamma）（ab218426，Abcam） , TNF（肿瘤坏死因子）（ab1793，Abcam）。
自然杀伤细胞 (NK) 和细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的特征如下：NKP46+（克隆 195314，R&D 系统）、颗粒酶 B（ab134933，Abcam）、Foxp3+（ab20034，Abcam）。
结果将以百分比（染色细胞的数字比例）表示任何类型的细胞。
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治疗开始前
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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Folfiri/西妥昔单抗的临床试验
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