Studie Folfiri/Cetuximab u pacientů s FcGammaRIIIa V/V stádiu IV kolorektálního karcinomu (CIFRA)
Cetuximab, irinotekan a fluorouracil v léčbě první linie u imunologicky vybraných pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem: studie CIFRA
Výběr pacientů na základě identifikace prediktivních faktorů stále představuje výzvu u metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC). Cetuximab (Erbitux®), chimérická monoklonální protilátka vázající se na receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), patří do podtřídy imunoglobulinů (Ig) 1. stupně, která je schopna vyvolat in vitro i in vivo cytotoxicitu zprostředkovanou buňkami závislou na protilátkách (ADCC ). ADCC je cytotoxické zabíjení cílových buněk potažených protilátkou imunologickými efektory. Efektorové buňky exprimují receptor pro Fc část těchto protilátek (FcyR); genetické polymorfismy FcyR modifikují vazebnou afinitu s Fc IgG1 (imunoglobuliny Gamma podtřída 1). Je zajímavé, že vysokoafinitní FcyRIIIa (FcyR typ IIIa) V/V je spojena se zvýšenou ADCC in vitro a in vivo. ADCC by tedy mohla částečně odpovídat za aktivitu cetuximabu. CIFRA je jednoramenná, otevřená studie fáze II hodnotící aktivitu cetuximabu v kombinaci s irinotekanem a fluorouracilem u pacientů s FcyRIIIa V/V s KRAS (Kirsten RAt Sarkom), NRAS (Neuroblastoma Rat Sarcoma), BRAF (B-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma) divokého typu mCRC. Studie je navržena s dvoufázovým Simonovým modelem založeným na hypotetické vyšší míře odpovědi (+10 %) u pacientů s FcyRIIIa V/V ve srovnání s předchozími studiemi (asi 60 %) za předpokladu ADCC jako jednoho z mechanismů účinku cetuximabu. Testovací výkon je 95 %, hodnota alfa chyby typu I je 5 %. Za těchto předpokladů je vzorek pro absolvování první fáze 14 pacientů s >6 odpověďmi a konečný vzorek je 34 pacientů s >18 odpověďmi, aby bylo možné vyvodit pozitivní závěry. Sekundární cíle zahrnují toxicitu, trvání odpovědi, bez progrese a celkové přežití. Kromě toho bude přidružená translační studie hodnotit ADCC pacientů zprostředkovanou cetuximabem a charakterizovat mikroprostředí nádoru.
Studie CIFRA určí, zda ADCC přispívá k aktivitě cetuximabu u pacientů s mCRC vybraných na základě inovativního imunologického screeningu. Data z translační studie podpoří interpretaci výsledků a také poskytnou nové poznatky o interakcích hostitel-nádor a aktivitě cetuximabu.
Přehled studie
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Alessandro Ottaiano, MD
- Telefonní číslo: +39 081 5903510
- E-mail: ale.otto@libero.it
Studijní místa
-
-
-
Napoli, Itálie
- Nábor
- Istituto Nazionale dei Tumori,
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Cytologická nebo histologická diagnostika kolorektálního adenokarcinomu;
- KRAS, NRAS, BRAF divokého typu;
- genotyp FcyRIIIaV/V;
- stadium IV;
- věk <75 let;
- alespoň 1 měřitelnou lézi;
- Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 nebo 1;
- předpokládaná délka života > 3 měsíce;
- negativní těhotenský test pro všechny potenciálně fertilní ženy;
- písemný informovaný souhlas.
Kritéria vyloučení:
- předchozí systémová protinádorová léčba (povolená léčba kapecitabinem nebo fluorouracilem a radioterapie v neoadjuvantní léčbě nádorů rekta s terapií ukončenou nejméně 6 měsíců předem);
- přítomnost primárního neléčeného stenózního kolorektálního novotvaru;
- neutrofily <2000/mm³ nebo krevní destičky <100 000/mm³ nebo hemoglobin <9 g/dl;
- hladina kreatininu v séru > 1,5násobek maximální normální hodnoty;
- GOT (glutamát-oxalooctová transamináza) a/nebo GPT (glutamát-pyruvictransamináza) >5násobek maximální normální hodnoty a/nebo hladina bilirubinu >3násobek maximální normální hodnoty;
- předchozí maligní novotvary (s výjimkou bazálního nebo spinocelulárního kožního karcinomu nebo in situ karcinomu děložního čípku);
- aktivní nebo nekontrolované infekce;
- jiná souběžná nekontrolovaná onemocnění nebo stavy kontraindikující studii - léky při hodnocení lékařem;
- přítomnost mozkových metastáz;
- odmítnutí nebo neschopnost poskytnout informovaný souhlas;
- nemožnost zaručit následnou kontrolu.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Folfiri/Cetuximab
Cetuximab 400 mg/mq intravenózně (iv) s „nákladovou“ dávkou 400 mg/mq v prvním cyklu následované 250 mg/mq iv týdně iv infuzí po 90 minutách.
Podání irinotekanu bude předcházet podání cetuximabu a bude sestávat z dávky 180 mg/mq iv během 60 minut každé dva týdny a po něm bude následovat fluorouracil (5-FU) v dávce 400 mg/mq v pomalé iv bolus v polovině lederfolinu 200 mg/mq 2hodinová infuze.
Na konci infuze lederfolinu bude aplikována elastomerní pumpa naplněná 5-FU 2400 mg/mq v kontinuální 46hodinové iv infuzi.
Pouze při prvním podání CT ("zátěžová" dávka cetuximabu) nebude irinotekan podán.
|
Cetuximab 400 mg/mq intravenózně (iv) s „nákladovou“ dávkou 400 mg/mq v prvním cyklu následované 250 mg/mq iv týdně iv infuzí po 90 minutách.
Podání irinotekanu bude předcházet podání cetuximabu a bude sestávat z dávky 180 mg/mq iv během 60 minut každé dva týdny a po něm bude následovat fluorouracil (5-FU) v dávce 400 mg/mq v pomalé iv bolus v polovině lederfolinu 200 mg/mq 2hodinová infuze.
Na konci infuze lederfolinu bude aplikována elastomerní pumpa naplněná 5-FU 2400 mg/mq v kontinuální 46hodinové iv infuzi.
Pouze při prvním podání CT ("zátěžová" dávka cetuximabu) nebude irinotekan podán.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Aktivita
Časové okno: 1 rok
|
Činnost hodnocená podle kritérií RECIST verze 1.1
|
1 rok
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Doba trvání odezvy
Časové okno: 1 rok
|
Čas, který uplynul od data reakce na výskyt progrese.
|
1 rok
|
|
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: Po ukončení studia v průměru 1 rok
|
PFS bude stanoveno od data zahájení léčby až do progrese.
|
Po ukončení studia v průměru 1 rok
|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Po ukončení studia v průměru 2 roky
|
OS se bude měřit od zahájení léčby až do smrti z jakékoli příčiny.
|
Po ukončení studia v průměru 2 roky
|
|
Toxické účinky
Časové okno: Na konci cyklu 1 (každý cyklus je 14 dní)
|
Toxické účinky hodnocené CTCAE z National Cancer Institute, verze 4.0, 14. června 2010
|
Na konci cyklu 1 (každý cyklus je 14 dní)
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Procento na protilátkách závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity (ADCC) in vitro prostřednictvím hodnocení lýzy nádorových buněk po společné inkubaci nádorových buněk, cetuximabu a lymfocytů pocházejících z pacienta.
Časové okno: Před zahájením léčby
|
Pro studium ADCC zprostředkované cetuximabem budou izolovány mononukleární buňky periferní krve od pacientů a přidány v přítomnosti cetuximabu k buňkám kolorektálního karcinomu.
Specifická cytolýza bude hodnocena sulforhodaminovým B (SRB) testem a procento lýzy bude vypočteno pomocí následujícího vzorce: Cytotoxicita (%) = [1 - (průměrná testovaná optická hustota/střední cílová optická hustota)] × 100.
|
Před zahájením léčby
|
|
Typ buněk infiltrujících nádorové mikroprostředí.
Časové okno: Před zahájením léčby
|
Primární tkáně a metastázy, pokud jsou k dispozici, budou charakterizovány na přítomnost makrofágů M1 a M2 infiltrujících nádor a lymfocytů infiltrujících nádor pomocí imunohistochemie prostřednictvím exprese CD163 (ab182422, Abcam), TGF-β (Tumor Growth Factor beta) (ab92486, Abcam), Arginase-1 (GTX113131, Genetex), Osteopontin (ab218237, Abcam] a PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) (E1L3N®, XP®).
Makrofágy infiltrující M1 budou detekovány prostřednictvím následujících protilátek: CD86 (Cluster of Differentiation 86) (ab53004, Abcam), iNOS (inducible Nitric Oxide Synthase) (ab115819, Abcam), IFN-γ (InterFeroN-gamma) (ab218426, Abcam) TNF (Tumor Necrosis Factor) (ab1793, Abcam).
Natural Killer (NK) a cytotoxické T lymfocyty (CTL) budou charakterizovány následovně: NKP46+ (klon 195314, R&D systém), granzym B (ab134933, Abcam), Foxp3+ (ab20034, Abcam).
Výsledky budou vyjádřeny pro jakýkoli typ buněk v procentech (číselné podíly obarvených buněk).
|
Před zahájením léčby
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle místa
- Novotvary
- Střevní nemoci
- Gastrointestinální novotvary
- Novotvary trávicího systému
- Nemoci trávicího systému
- Gastrointestinální onemocnění
- Střevní novotvary
- Rektální onemocnění
- Onemocnění tlustého střeva
- Kolorektální novotvary
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Antineoplastická činidla
- Cetuximab
Další identifikační čísla studie
- 60/18
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .