Estudio de Folfiri/Cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV FcGammaRIIIa V/V (CIFRA)
Cetuximab, irinotecán y fluorouracilo en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal avanzado seleccionados inmunológicamente: el estudio CIFRA
La selección de pacientes a través de la identificación de factores predictivos aún representa un desafío en el cáncer colorrectal metastásico (mCRC). Cetuximab (Erbitux®), un anticuerpo monoclonal quimérico que se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), pertenece a la subclase de inmunoglobulinas (Ig) de grado 1 capaz de provocar tanto in vitro como in vivo la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC). ). La ADCC es la destrucción citotóxica de células diana recubiertas de anticuerpos por parte de efectores inmunológicos. Las células efectoras expresan un receptor para la porción Fc de estos anticuerpos (FcγR); polimorfismos genéticos de FcγR modifican la afinidad de unión con la Fc de IgG1 (Inmunoglobulinas Gamma subclase 1). Curiosamente, el FcγRIIIa (FcγR tipo IIIa) V/V de alta afinidad se asocia con un aumento de ADCC in vitro e in vivo. Por lo tanto, ADCC podría explicar parcialmente la actividad de cetuximab. CIFRA es un estudio de fase II, de etiqueta abierta, de un solo brazo que evalúa la actividad de cetuximab en combinación con irinotecán y fluorouracilo en pacientes con FcγRIIIa V/V con KRAS (Kirsten RAt Sarcoma), NRAS (Neuroblastoma Rat Sarcoma), BRAF (B-Rapidly Fibrosarcoma acelerado) mCRC de tipo salvaje. El estudio está diseñado con un modelo de Simon de dos etapas basado en una tasa de respuesta hipotética más alta (+10 %) de los pacientes con FcγRIIIa V/V en comparación con ensayos anteriores (alrededor del 60 %) que asumen la ADCC como uno de los mecanismos de acción de cetuximab. La potencia de prueba es del 95%, el valor alfa del error de tipo I es del 5%. Con estos supuestos la muestra para pasar la primera etapa es de 14 pacientes con >6 respuestas y la muestra final es de 34 pacientes con >18 respuestas para sacar conclusiones positivas. Los objetivos secundarios incluyen la toxicidad, la duración de las respuestas, la supervivencia libre de progresión y global. Además, un estudio traslacional asociado evaluará la ADCC mediada por cetuximab de los pacientes y caracterizará el microambiente tumoral.
El estudio CIFRA determinará si la ADCC contribuye a la actividad de cetuximab en pacientes con mCRC seleccionados en un innovador examen inmunológico. Los datos del estudio traslacional respaldarán la interpretación de los resultados y proporcionarán nuevos conocimientos sobre las interacciones huésped-tumor y la actividad de cetuximab.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Alessandro Ottaiano, MD
- Número de teléfono: +39 081 5903510
- Correo electrónico: ale.otto@libero.it
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Napoli, Italia
- Reclutamiento
- Istituto Nazionale dei Tumori,
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico citológico o histológico de adenocarcinoma colorrectal;
- KRAS, NRAS, BRAF de tipo salvaje;
- genotipo FcγRIIIaV/V;
- etapa IV;
- edad <75 años;
- al menos 1 lesión medible;
- Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1;
- esperanza de vida> 3 meses;
- prueba de embarazo negativa para todas las mujeres potencialmente fértiles;
- Consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
- tratamiento antitumoral sistémico previo (tratamiento permitido con capecitabina o fluorouracilo y radioterapia en el entorno neoadyuvante de tumores rectales con terapia terminada al menos 6 meses antes);
- presencia de neoplasia colorrectal estenosante primaria no tratada;
- neutrófilos <2000/mm³ o plaquetas <100.000/mm³ o hemoglobina <9 g/dl;
- nivel de creatinina sérica> 1,5 veces el valor normal máximo;
- GOT (transaminasa glutámico oxaloacética) y/o GPT (transaminasa glutámico pirúvica) > 5 veces el valor normal máximo y/o nivel de bilirrubina > 3 veces el valor normal máximo;
- neoplasias malignas previas (excluyendo carcinoma cutáneo basal o espinocelular o carcinoma in situ del cuello uterino);
- infecciones activas o no controladas;
- otras enfermedades concomitantes no controladas o condiciones que contraindiquen el estudio - medicamentos en evaluación clínica;
- presencia de metástasis cerebrales;
- negativa o incapacidad para proporcionar el consentimiento informado;
- imposibilidad de garantizar el seguimiento.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Folfiri/Cetuximab
Cetuximab 400 mg/mq por vía intravenosa (iv) con dosis de "carga" de 400 mg/mq en el primer ciclo seguido de 250 mg/mq iv semanalmente por infusión iv en 90 minutos.
La administración de irinotecán precederá a la de cetuximab y consistirá en una dosis de 180 mg/mq iv en 60 minutos cada dos semanas y le seguirá fluorouracilo (5-FU) a dosis de 400 mg/mq en iv lenta bolo a la mitad de la infusión de 2 horas de 200 mg/mq de lederfolin.
Al final de la infusión de lederfolin se aplicará una bomba elastomérica cargada con 5-FU 2400 mg/mq en infusión iv continua de 46 horas.
Únicamente en la primera administración de CT (dosis de "carga" de cetuximab), no se administrará irinotecán.
|
Cetuximab 400 mg/mq por vía intravenosa (iv) con dosis de "carga" de 400 mg/mq en el primer ciclo seguido de 250 mg/mq iv semanalmente por infusión iv en 90 minutos.
La administración de irinotecán precederá a la de cetuximab y consistirá en una dosis de 180 mg/mq iv en 60 minutos cada dos semanas y le seguirá fluorouracilo (5-FU) a dosis de 400 mg/mq en iv lenta bolo a la mitad de la infusión de 2 horas de 200 mg/mq de lederfolin.
Al final de la infusión de lederfolin se aplicará una bomba elastomérica cargada con 5-FU 2400 mg/mq en infusión iv continua de 46 horas.
Únicamente en la primera administración de CT (dosis de "carga" de cetuximab), no se administrará irinotecán.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Actividad
Periodo de tiempo: 1 año
|
Actividad evaluada por criterios RECIST versión 1.1
|
1 año
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: 1 año
|
Tiempo transcurrido desde la fecha de respuesta hasta que se produjo la progresión.
|
1 año
|
|
Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Al finalizar los estudios, un promedio de 1 año
|
La SLP se determinará desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la progresión.
|
Al finalizar los estudios, un promedio de 1 año
|
|
Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: Al finalizar los estudios, un promedio de 2 años
|
La OS se medirá desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa.
|
Al finalizar los estudios, un promedio de 2 años
|
|
Efectos tóxicos
Periodo de tiempo: Al final del Ciclo 1 (cada ciclo es de 14 días)
|
Efectos tóxicos evaluados por CTCAE del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0, 14 de junio de 2010
|
Al final del Ciclo 1 (cada ciclo es de 14 días)
|
Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Porcentaje de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) in vitro a través de la evaluación de la lisis de células tumorales después de la coincubación de células tumorales, cetuximab y linfocitos derivados de pacientes.
Periodo de tiempo: Antes de iniciar el tratamiento
|
Para estudiar la ADCC mediada por cetuximab, se aislarán células mononucleares de sangre periférica de pacientes y se agregarán en presencia de cetuximab a células de cáncer colorrectal.
La citólisis específica se evaluará mediante el ensayo de sulforhodamina B (SRB) y el porcentaje de lisis se calculará mediante la siguiente fórmula: Citotoxicidad (%) = [1 - (densidad óptica media de prueba/densidad óptica media objetivo)] × 100.
|
Antes de iniciar el tratamiento
|
|
Tipo de células que infiltran el microambiente tumoral.
Periodo de tiempo: Antes de iniciar el tratamiento
|
Los tejidos primarios, y las metástasis cuando estén disponibles, se caracterizarán por la presencia de macrófagos M1 y M2 infiltrantes de tumores y linfocitos infiltrantes de tumores mediante inmunohistoquímica a través de la expresión de CD163 (ab182422, Abcam), TGF-β (factor de crecimiento tumoral beta) (ab92486, Abcam), arginasa-1 (GTX113131, Genetex), osteopontina (ab218237, Abcam] y PD-L1 (muerte programada-ligando 1) (E1L3N®, XP®).
Los macrófagos infiltrantes M1 se detectarán a través de los siguientes anticuerpos: CD86 (Cluster of Differentiation 86) (ab53004, Abcam), iNOS (óxido nítrico sintasa inducible) (ab115819, Abcam), IFN-γ (InterFeroN-gamma) (ab218426, Abcam) , TNF (Factor de Necrosis Tumoral) (ab1793, Abcam).
Natural Killer (NK) y linfocitos T citotóxicos (CTL) se caracterizarán de la siguiente manera: NKP46+ (Clon 195314, sistema R&D), granzima B (ab134933, Abcam), Foxp3+ (ab20034, Abcam).
Los resultados se expresarán para cualquier tipo de células en porcentajes (proporciones numéricas de células teñidas).
|
Antes de iniciar el tratamiento
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Enfermedades intestinales
- Neoplasias Gastrointestinales
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Neoplasias Intestinales
- Enfermedades Rectales
- Enfermedades del Colon
- Neoplasias colorrectales
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Agentes antineoplásicos
- Cetuximab
Otros números de identificación del estudio
- 60/18
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .