Studie av Folfiri/Cetuximab hos FcGammaRIIIa V/V stadium IV kolorektal kreftpasienter (CIFRA)
Cetuximab, irinotecan og fluorouracile i førstelinjebehandling av immunologisk utvalgte avanserte kolorektal kreftpasienter: CIFRA-studien
Pasienters grundige utvelgelse av identifisering av prediktive faktorer representerer fortsatt en utfordring ved metastatisk kolorektal kreft (mCRC). Cetuximab (Erbitux®), et kimært monoklonalt antistoff som binder til den epidermale vekstfaktorreseptoren (EGFR), tilhører underklassen Immunoglobuliner (Ig) grad 1 som er i stand til å fremkalle både in vitro og in vivo antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC) ). ADCC er cytotoksisk drap av antistoffbelagte målceller av immunologiske effektorer. Effektorcellene uttrykker en reseptor for Fc-delen av disse antistoffene (FcγR); genetiske polymorfismer av FcγR modifiserer bindingsaffiniteten med Fc til IgG1 (Immunoglobulins Gamma underklasse 1). Interessant nok er høyaffinitet FcγRIIIa (FcγR type IIIa) V/V assosiert med økt ADCC in vitro og in vivo. Dermed kan ADCC delvis forklare cetuximab-aktiviteten. CIFRA er en enkeltarms, åpen fase II-studie som vurderer aktiviteten til cetuximab i kombinasjon med irinotekan og fluorouracil hos FcγRIIIa V/V-pasienter med KRAS (Kirsten RAt Sarcoma), NRAS (Neuroblastoma Rat Sarcoma), BRAF (B-Rapidly) Accelerated Fibrosarcoma) villtype mCRC. Studien er designet med en to-trinns Simon-modell basert på en hypotetisk høyere responsrate (+10 %) av FcγRIIIa V/V-pasienter sammenlignet med tidligere studier (ca. 60 %) som antar ADCC som en av mekanismene for cetuximab-virkning. Testeffekten er 95 %, alfaverdien til I-type feilen er 5 %. Med disse forutsetningene er utvalget for å bestå det første stadiet 14 pasienter med >6 svar og det endelige utvalget er 34 pasienter med >18 svar for å trekke positive konklusjoner. Sekundære mål inkluderer toksisitet, responsens varighet, progresjonsfri og total overlevelse. Videre vil en assosiert translasjonsstudie vurdere pasientenes cetuximab-medierte ADCC og karakterisere tumormikromiljøet.
CIFRA-studien vil avgjøre om ADCC bidrar til cetuximab-aktivitet hos mCRC-pasienter valgt på en innovativ immunologisk screening. Data fra translasjonsstudien vil støtte tolkningen av resultatene, samt gi ny innsikt i vert-tumor-interaksjoner og cetuximab-aktivitet.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Alessandro Ottaiano, MD
- Telefonnummer: +39 081 5903510
- E-post: ale.otto@libero.it
Studiesteder
-
-
-
Napoli, Italia
- Rekruttering
- Istituto Nazionale dei Tumori,
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Cytologisk eller histologisk diagnose av kolorektalt adenokarsinom;
- KRAS, NRAS, BRAF villtype;
- FcyRIIIaV/V genotype;
- trinn IV;
- alder <75 år;
- minst 1 målbar lesjon;
- ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Ytelsesstatus 0 eller 1;
- forventet levealder > 3 måneder;
- negativ graviditetstest for alle potensielt fertile kvinner;
- skriftlig informert samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- tidligere systemisk antitumorbehandling (tillatt behandling med capecitabin eller fluorouracil og strålebehandling i neoadjuvant setting av rektale svulster med behandling avsluttet minst 6 måneder før);
- tilstedeværelse av primær ikke-behandlet stenoserende kolorektal neoplasma;
- nøytrofiler <2000/mm³ eller blodplater <100.000/mm³ eller hemoglobin <9 g/dl;
- serumkreatininnivå > 1,5 ganger maksimal normalverdi;
- GOT (glutamisk oksaloeddiksyretransaminase) og/eller GPT (glutamisk pyruvic transaminase) >5 ganger maksimal normalverdi og/eller bilirubinnivå >3 ganger maksimal normalverdi;
- tidligere maligne neoplasmer (unntatt basal eller spinocellulært kutant karsinom eller in situ karsinom i livmorhalsen);
- aktive eller ukontrollerte infeksjoner;
- andre samtidige ukontrollerte sykdommer eller tilstander som kontraindikerer studien - legemidler ved klinikerevaluering;
- tilstedeværelse av hjernemetastaser;
- avslag eller manglende evne til å gi informert samtykke;
- umulig å garantere oppfølging.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Folfiri/Cetuximab
Cetuximab 400 mg/mq intravenøst (iv) med "last" dose på 400 mg/mq ved første syklus etterfulgt av 250 mg/mq iv ukentlig ved iv infusjon på 90 minutter.
Administreringen av irinotekan vil gå foran administrasjonen av cetuximab og vil bestå av en dose på 180 mg/mq iv på 60 minutter annenhver uke, og den vil bli fulgt av fluorouracil (5-FU) i en dose på 400 mg/mq i sakte iv. bolus på halvparten av lederfolin 200 mg/mq 2-timers infusjon.
På slutten av infusjonen av lederfolin vil en elastomer pumpe lastet med 5-FU 2400 mg/mq i kontinuerlig 46 timers iv infusjon bli brukt.
Bare ved første administrasjon av CT ("last" dose av cetuximab) vil irinotekan ikke bli administrert.
|
Cetuximab 400 mg/mq intravenøst (iv) med "last" dose på 400 mg/mq ved første syklus etterfulgt av 250 mg/mq iv ukentlig ved iv infusjon på 90 minutter.
Administreringen av irinotekan vil gå foran administrasjonen av cetuximab og vil bestå av en dose på 180 mg/mq iv på 60 minutter annenhver uke, og den vil bli fulgt av fluorouracil (5-FU) i en dose på 400 mg/mq i sakte iv. bolus på halvparten av lederfolin 200 mg/mq 2-timers infusjon.
På slutten av infusjonen av lederfolin vil en elastomer pumpe lastet med 5-FU 2400 mg/mq i kontinuerlig 46 timers iv infusjon bli brukt.
Bare ved første administrasjon av CT ("last" dose av cetuximab) vil irinotekan ikke bli administrert.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Aktivitet
Tidsramme: 1 år
|
Aktivitet vurdert etter RECIST-kriterier versjon 1.1
|
1 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Svarvarighet
Tidsramme: 1 år
|
Tid som gikk fra responsdatoen til progresjonsforekomst.
|
1 år
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring i snitt 1 år
|
PFS vil bli bestemt fra datoen for behandlingsstart til progresjon.
|
Gjennom studiegjennomføring i snitt 1 år
|
|
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring i snitt 2 år
|
OS vil bli målt fra behandlingsstart til død uansett årsak.
|
Gjennom studiegjennomføring i snitt 2 år
|
|
Giftige effekter
Tidsramme: På slutten av syklus 1 (hver syklus er 14 dager)
|
Toksiske effekter vurdert av CTCAE fra National Cancer Institute, versjon 4.0, 14. juni 2010
|
På slutten av syklus 1 (hver syklus er 14 dager)
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Prosentandel av antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC) in vitro gjennom evaluering av tumorcellelyse etter samtidig inkubasjon av tumorceller, cetuximab og pasientavledede lymfocytter.
Tidsramme: Før behandlingen starter
|
For å studere cetuximab-mediert ADCC, vil perifere mononukleære blodceller fra pasienter bli isolert og tilsatt i nærvær av cetuximab til kolorektale kreftceller.
Den spesifikke cytolysen vil bli evaluert ved hjelp av sulforhodamin B (SRB)-analyse, og lyseringsprosenten vil bli beregnet ved å bruke følgende formel: Cytotoksisitet (%) = [1 - (gjennomsnittlig optisk tetthet/gjennomsnittlig optisk tetthetsmål)] × 100.
|
Før behandlingen starter
|
|
Type celler som infiltrerer tumormikromiljøet.
Tidsramme: Før behandlingen starter
|
Det primære vevet, og metastaser når de er tilgjengelige, vil bli karakterisert for tilstedeværelse av tumorinfiltrerende M1 og M2 makrofager og tumorinfiltrerende lymfocytter ved immunhistokjemi gjennom ekspresjon av CD163 (ab182422, Abcam), TGF-β (Tumor Growth Factor beta) (ab92486, Abcam), Arginase-1 (GTX113131, Genetex), Osteopontin (ab218237, Abcam] og PD-L1 (Programmert Death-Ligand 1) (E1L3N®, XP®).
M1-infiltrerende makrofager vil bli påvist gjennom følgende antistoffer: CD86 (Cluster of Differentiation 86) (ab53004, Abcam), iNOS (induserbar nitrogenoksidsyntase) (ab115819, Abcam), IFN-γ (InterFeroN-gamma) (ab2184) (ab2184) , TNF (tumornekrosefaktor) (ab1793, Abcam).
Natural Killer (NK) og cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) vil bli karakterisert som følger: NKP46+ (Clone 195314, R&D system), granzyme B (ab134933, Abcam), Foxp3+ (ab20034, Abcam).
Resultatene vil bli uttrykt for alle typer celler i prosenter (numeriske proporsjoner av fargede celler).
|
Før behandlingen starter
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer etter nettsted
- Neoplasmer
- Tarmsykdommer
- Gastrointestinale neoplasmer
- Neoplasmer i fordøyelsessystemet
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Gastrointestinale sykdommer
- Intestinale neoplasmer
- Rektale sykdommer
- Kolonsykdommer
- Kolorektale neoplasmer
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Antineoplastiske midler
- Cetuximab
Andre studie-ID-numre
- 60/18
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .