Estudo de Folfiri/Cetuximabe em Pacientes com Câncer Colorretal FcGammaRIIIa V/V Estágio IV (CIFRA)
Cetuximabe, irinotecano e fluorouracila no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer colorretal avançado imunologicamente selecionados: o estudo CIFRA
A seleção dos pacientes por meio da identificação de fatores preditivos ainda representa um desafio no câncer colorretal metastático (mCRC). Cetuximab (Erbitux®), um anticorpo monoclonal quimérico que se liga ao Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR), pertence à subclasse de Imunoglobulinas (Ig) grau 1 capaz de provocar in vitro e in vivo a Citotoxicidade Mediada por Células Dependentes de Anticorpos (ADCC ). ADCC é a morte citotóxica de células-alvo revestidas de anticorpos por efetores imunológicos. As células efetoras expressam um receptor para a porção Fc desses anticorpos (FcγR); polimorfismos genéticos de FcγR modificam a afinidade de ligação com o Fc de IgG1 (Imunoglobulinas Gamma subclasse 1). Curiosamente, o FcγRIIIa de alta afinidade (FcγR tipo IIIa) V/V está associado ao aumento de ADCC in vitro e in vivo. Assim, o ADCC pode explicar parcialmente a atividade do cetuximabe. O CIFRA é um estudo de fase II de braço único, aberto, que avalia a atividade de cetuximabe em combinação com irinotecano e fluorouracila em pacientes FcγRIIIa V/V com KRAS (Kirsten RAt Sarcoma), NRAS (Neuroblastoma Rat Sarcoma), BRAF (B-Rapidly Fibrossarcoma Acelerado) tipo selvagem mCRC. O estudo foi desenhado com um modelo Simon de dois estágios baseado em uma taxa de resposta hipotética mais alta (+10%) de pacientes FcγRIIIa V/V em comparação com estudos anteriores (cerca de 60%) assumindo ADCC como um dos mecanismos de ação do cetuximabe. O poder do teste é de 95%, o valor alfa do erro tipo I é de 5%. Com essas suposições, a amostra para passar no primeiro estágio é de 14 pacientes com >6 respostas e a amostra final é de 34 pacientes com >18 respostas para tirar conclusões positivas. Os objetivos secundários incluem toxicidade, duração das respostas, sobrevida livre de progressão e sobrevida global. Além disso, um estudo translacional associado avaliará o ADCC mediado por cetuximabe dos pacientes e caracterizará o microambiente tumoral.
O estudo CIFRA determinará se o ADCC contribui para a atividade do cetuximabe em pacientes com mCRC selecionados em uma triagem imunológica inovadora. Os dados do estudo translacional apoiarão a interpretação dos resultados, bem como fornecerão novos insights sobre as interações hospedeiro-tumor e a atividade do cetuximabe.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Alessandro Ottaiano, MD
- Número de telefone: +39 081 5903510
- E-mail: ale.otto@libero.it
Locais de estudo
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-
Napoli, Itália
- Recrutamento
- Istituto Nazionale dei Tumori,
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico citológico ou histológico de adenocarcinoma colorretal;
- KRAS, NRAS, BRAF tipo selvagem;
- genótipo FcγRIIIaV/V;
- estágio IV;
- idade <75 anos;
- pelo menos 1 lesão mensurável;
- Estado de Desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ou 1;
- expectativa de vida > 3 meses;
- teste de gravidez negativo para todas as mulheres potencialmente grávidas;
- consentimento informado por escrito.
Critério de exclusão:
- tratamento antitumoral sistêmico prévio (tratamento permitido com capecitabina ou fluorouracil e radioterapia no cenário neoadjuvante de tumores retais com terapia encerrada há pelo menos 6 meses);
- presença de neoplasia colorretal estenosante primária não tratada;
- neutrófilos <2000/mm³ ou plaquetas <100.000/mm³ ou hemoglobina <9 g/dl;
- nível de creatinina sérica > 1,5 vezes o valor máximo normal;
- GOT (transaminase glutâmica oxaloacética) e/ou GPT (transaminase glutâmica pirúvica) > 5 vezes o valor máximo normal e/ou nível de bilirrubina > 3 vezes o valor máximo normal;
- neoplasias malignas prévias (excluindo carcinoma cutâneo basal ou espinocelular ou carcinoma in situ do colo uterino);
- infecções ativas ou descontroladas;
- outras doenças concomitantes não controladas ou condições que contra-indicam o estudo - medicamentos na avaliação clínica;
- presença de metástases cerebrais;
- recusa ou incapacidade de fornecer consentimento informado;
- impossibilidade de garantir seguimento.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Folfiri/Cetuximabe
Cetuximab 400 mg/mq por via intravenosa (iv) com dose de "carga" de 400 mg/mq no primeiro ciclo seguido de 250 mg/mq iv semanalmente por infusão iv em 90 minutos.
A administração de irinotecano precederá a de cetuximabe e consistirá na dose de 180 mg/mq iv em 60 minutos a cada duas semanas e será seguida de fluoruracil (5-FU) na dose de 400 mg/mq em iv lento bolus na metade de lederfolina 200 mg/mq infusão de 2 horas.
Ao final da infusão de lederfolina será aplicada uma bomba elastomérica carregada com 5-FU 2400 mg/mq em infusão contínua de 46 horas iv.
Somente na primeira administração de CT (dose "carga" de cetuximabe), o irinotecano não será administrado.
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Cetuximab 400 mg/mq por via intravenosa (iv) com dose de "carga" de 400 mg/mq no primeiro ciclo seguido de 250 mg/mq iv semanalmente por infusão iv em 90 minutos.
A administração de irinotecano precederá a de cetuximabe e consistirá na dose de 180 mg/mq iv em 60 minutos a cada duas semanas e será seguida de fluoruracil (5-FU) na dose de 400 mg/mq em iv lento bolus na metade de lederfolina 200 mg/mq infusão de 2 horas.
Ao final da infusão de lederfolina será aplicada uma bomba elastomérica carregada com 5-FU 2400 mg/mq em infusão contínua de 46 horas iv.
Somente na primeira administração de CT (dose "carga" de cetuximabe), o irinotecano não será administrado.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Atividade
Prazo: 1 ano
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Atividade avaliada pelos critérios RECIST versão 1.1
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1 ano
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Duração da resposta
Prazo: 1 ano
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Tempo decorrido desde a data da resposta até a ocorrência da progressão.
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1 ano
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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A PFS será determinada a partir da data de início do tratamento até a progressão.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Sobrevida global (OS)
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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A OS será medida desde o início do tratamento até a morte por qualquer causa.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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Efeitos tóxicos
Prazo: No final do Ciclo 1 (cada ciclo tem 14 dias)
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Efeitos tóxicos avaliados pelo CTCAE do Instituto Nacional do Câncer, versão 4.0, 14 de junho de 2010
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No final do Ciclo 1 (cada ciclo tem 14 dias)
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC) in vitro através da avaliação da lise de células tumorais após co-incubação de células tumorais, cetuximabe e linfócitos derivados de pacientes.
Prazo: Antes do início do tratamento
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Para estudar ADCC mediado por cetuximabe, células mononucleares do sangue periférico de pacientes serão isoladas e adicionadas na presença de cetuximabe a células de câncer colorretal.
A citólise específica será avaliada pelo ensaio de sulforrodamina B (SRB) e a porcentagem de lise será calculada usando a seguinte fórmula: Citotoxicidade (%) = [1 - (densidade óptica média do teste/alvo de densidade óptica média)] × 100.
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Antes do início do tratamento
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Tipo de células infiltradas no microambiente tumoral.
Prazo: Antes do início do tratamento
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Os tecidos primários, e metástases quando disponíveis, serão caracterizados quanto à presença de macrófagos M1 e M2 infiltrantes tumorais e linfócitos infiltrantes tumorais por imuno-histoquímica através da expressão de CD163 (ab182422, Abcam), TGF-β (Tumor Growth Factor beta) (ab92486, Abcam), Arginase-1 (GTX113131, Genetex), Osteopontina (ab218237, Abcam) e PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) (E1L3N®, XP®).
Os macrófagos infiltrantes M1 serão detectados através dos seguintes anticorpos: CD86 (Cluster of Differentiation 86) (ab53004, Abcam), iNOS (inducible Nitric Oxide Synthase) (ab115819, Abcam), IFN-γ (InterFeroN-gamma) (ab218426, Abcam) , TNF (fator de necrose tumoral) (ab1793, Abcam).
Os Linfócitos Natural Killer (NK) e T Citotóxicos (CTL) serão caracterizados da seguinte forma: NKP46+ (Clone 195314, R&D system), granzima B (ab134933, Abcam), Foxp3+ (ab20034, Abcam).
Os resultados serão expressos para qualquer tipo de células em porcentagens (proporções numéricas de células coradas).
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Antes do início do tratamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
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- Neoplasias
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- Neoplasias Intestinais
- Doenças retais
- Doenças do cólon
- Neoplasias Colorretais
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Agentes Antineoplásicos
- Cetuximabe
Outros números de identificação do estudo
- 60/18
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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