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Studie zu Folfiri/Cetuximab bei Patienten mit FcGammaRIIIa V/V Stadium IV Darmkrebs (CIFRA)

25. März 2024 aktualisiert von: National Cancer Institute, Naples

Cetuximab, Irinotecan und Fluorouracile in der Erstlinienbehandlung von immunologisch ausgewählten Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs: die CIFRA-Studie

Die Auswahl der Patienten durch die Identifizierung prädiktiver Faktoren stellt beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) nach wie vor eine Herausforderung dar. Cetuximab (Erbitux®), ein chimärer monoklonaler Antikörper, der an den Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) bindet, gehört zur Unterklasse der Immunglobuline (Ig) Grad 1, die sowohl in vitro als auch in vivo die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) hervorrufen kann ). ADCC ist die zytotoxische Abtötung von Antikörper-beschichteten Zielzellen durch immunologische Effektoren. Die Effektorzellen exprimieren einen Rezeptor für den Fc-Teil dieser Antikörper (FcγR); genetische Polymorphismen von FcγR modifizieren die Bindungsaffinität mit dem Fc von IgG1 (Immunglobuline Gamma Subklasse 1). Interessanterweise ist das hochaffine FcγRIIIa (FcγR Typ IIIa) V/V mit einer erhöhten ADCC in vitro und in vivo assoziiert. Somit könnte ADCC teilweise für die Aktivität von Cetuximab verantwortlich sein. CIFRA ist eine einarmige, offene Phase-II-Studie, die die Aktivität von Cetuximab in Kombination mit Irinotecan und Fluorouracil bei FcγRIIIa V/V-Patienten mit KRAS (Kirsten RAt Sarcoma), NRAS (Neuroblastoma Rat Sarcoma), BRAF (B-Rapidly Akzeleriertes Fibrosarkom) mCRC vom Wildtyp. Die Studie ist mit einem zweistufigen Simon-Modell konzipiert, das auf einer hypothetischen höheren Ansprechrate (+10 %) von FcγRIIIa V/V-Patienten im Vergleich zu früheren Studien (ca. 60 %) basiert und ADCC als einen der Wirkmechanismen von Cetuximab annimmt. Die Testleistung beträgt 95 %, der Alpha-Wert des I-Typ-Fehlers beträgt 5 %. Unter diesen Annahmen besteht die Stichprobe zum Bestehen der ersten Stufe aus 14 Patienten mit >6 Antworten und die endgültige Stichprobe aus 34 Patienten mit >18 Antworten, um positive Schlussfolgerungen zu ziehen. Zu den sekundären Zielen gehören Toxizität, Dauer des Ansprechens, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Darüber hinaus wird eine assoziierte translationale Studie das Cetuximab-vermittelte ADCC der Patienten bewerten und die Mikroumgebung des Tumors charakterisieren.

Die CIFRA-Studie wird bestimmen, ob ADCC zur Cetuximab-Aktivität bei mCRC-Patienten beiträgt, die in einem innovativen immunologischen Screening ausgewählt wurden. Daten aus der translationalen Studie werden die Interpretation der Ergebnisse unterstützen und neue Einblicke in die Wirt-Tumor-Wechselwirkungen und die Cetuximab-Aktivität liefern.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

34

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Italien
      • Napoli, Italien
        • Rekrutierung
        • Istituto Nazionale dei Tumori,

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 75 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Zytologische oder histologische Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms;
  • KRAS, NRAS, BRAF-Wildtyp;
  • FcγRIIIaV/V-Genotyp;
  • Stadium IV;
  • Alter <75 Jahre;
  • mindestens 1 messbare Läsion;
  • ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus 0 oder 1;
  • Lebenserwartung > 3 Monate;
  • negativer Schwangerschaftstest für alle potenziell gebärfähigen Frauen;
  • schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

  • vorherige systemische Antitumorbehandlung (zulässige Behandlung mit Capecitabin oder Fluorouracil und Strahlentherapie in der neoadjuvanten Einstellung von Rektumtumoren mit Therapieende mindestens 6 Monate zuvor);
  • Vorhandensein eines primären, nicht behandelten stenosierenden kolorektalen Neoplasmas;
  • Neutrophile <2000/mm³ oder Thrombozyten <100.000/mm³ oder Hämoglobin <9 g/dl;
  • Serum-Kreatininspiegel > 1,5-facher maximaler Normalwert;
  • GOT (Glutaminsäure-Oxalessigsäure-Transaminase) und/oder GPT (Glutaminsäure-Pyruvat-Transaminase) > 5-facher maximaler Normalwert und/oder Bilirubinspiegel > 3-facher maximaler Normalwert;
  • frühere bösartige Neubildungen (ausgenommen basales oder spinozelluläres Hautkarzinom oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses);
  • aktive oder unkontrollierte Infektionen;
  • andere unkontrollierte Begleiterkrankungen oder Zustände, die die Studie kontraindizieren - Arzneimittel bei klinischer Beurteilung;
  • Vorhandensein von Hirnmetastasen;
  • Weigerung oder Unfähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen;
  • Unmöglichkeit, eine Nachverfolgung zu garantieren.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Folfiri/Cetuximab
Cetuximab 400 mg/mq intravenös (iv) mit einer „Load“-Dosis von 400 mg/mq im ersten Zyklus, gefolgt von 250 mg/mq iv wöchentlich durch iv-Infusion in 90 Minuten. Die Verabreichung von Irinotecan geht der von Cetuximab voraus und besteht aus einer Dosis von 180 mg/mq iv in 60 Minuten alle zwei Wochen, gefolgt von Fluorouracil (5-FU) in einer Dosis von 400 mg/mq langsam iv Bolus bei der Hälfte von Lederfolin 200 mg/mq 2-Stunden-Infusion. Am Ende der Infusion von Lederfolin wird eine mit 5-FU 2400 mg/mq beladene Elastomerpumpe in einer kontinuierlichen 46-stündigen iv-Infusion angewendet. Nur bei der ersten Gabe von CT („Ladedosis“ von Cetuximab) wird Irinotecan nicht verabreicht.
Arzneimittel: Folfiri/Cetuximab
Cetuximab 400 mg/mq intravenös (iv) mit einer „Load“-Dosis von 400 mg/mq im ersten Zyklus, gefolgt von 250 mg/mq iv wöchentlich durch iv-Infusion in 90 Minuten. Die Verabreichung von Irinotecan geht der von Cetuximab voraus und besteht aus einer Dosis von 180 mg/mq iv in 60 Minuten alle zwei Wochen, gefolgt von Fluorouracil (5-FU) in einer Dosis von 400 mg/mq langsam iv Bolus bei der Hälfte von Lederfolin 200 mg/mq 2-Stunden-Infusion. Am Ende der Infusion von Lederfolin wird eine mit 5-FU 2400 mg/mq beladene Elastomerpumpe in einer kontinuierlichen 46-stündigen iv-Infusion angewendet. Nur bei der ersten Gabe von CT („Ladedosis“ von Cetuximab) wird Irinotecan nicht verabreicht.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Aktivität
Zeitfenster: 1 Jahr
Aktivität bewertet nach RECIST-Kriterien Version 1.1
1 Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Reaktionsdauer
Zeitfenster: 1 Jahr
Vom Datum der Reaktion bis zum Auftreten der Progression verstrichene Zeit.
1 Jahr
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Bis Studienabschluss durchschnittlich 1 Jahr
Das PFS wird vom Datum des Behandlungsbeginns bis zur Progression bestimmt.
Bis Studienabschluss durchschnittlich 1 Jahr
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 2 Jahre
Das OS wird vom Beginn der Behandlung bis zum Tod jeglicher Ursache gemessen.
Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 2 Jahre
Toxische Wirkungen
Zeitfenster: Am Ende von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 14 Tage)
Toxische Wirkungen bewertet von CTCAE des National Cancer Institute, Version 4.0, 14. Juni 2010
Am Ende von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 14 Tage)

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC) in vitro durch die Bewertung der Tumorzelllyse nach Co-Inkubation von Tumorzellen, Cetuximab und von Patienten stammenden Lymphozyten.
Zeitfenster: Vor Behandlungsbeginn
Um Cetuximab-vermittelte ADCC zu untersuchen, werden periphere mononukleäre Blutzellen von Patienten isoliert und in Gegenwart von Cetuximab zu Darmkrebszellen hinzugefügt. Die spezifische Zytolyse wird durch den Sulforhodamin B (SRB)-Assay bewertet und der Prozentsatz der Lyse wird anhand der folgenden Formel berechnet: Zytotoxizität (%) = [1 – (mittlere optische Dichte des Tests/mittlere optische Dichte des Ziels)] × 100.
Vor Behandlungsbeginn
Art der Zellen, die die Mikroumgebung des Tumors infiltrieren.
Zeitfenster: Vor Behandlungsbeginn
Die primären Gewebe und Metastasen, sofern verfügbar, werden auf das Vorhandensein von tumorinfiltrierenden M1- und M2-Makrophagen und tumorinfiltrierenden Lymphozyten durch Immunhistochemie durch die Expression von CD163 (ab182422, Abcam), TGF-β (Tumorwachstumsfaktor beta) charakterisiert. (ab92486, Abcam), Arginase-1 (GTX113131, Genetex), Osteopontin (ab218237, Abcam] und PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) (E1L3N®, XP®). M1-infiltrierende Makrophagen werden durch die folgenden Antikörper nachgewiesen: CD86 (Cluster of Differentiation 86) (ab53004, Abcam), iNOS (inducible Nitric Oxide Synthase) (ab115819, Abcam), IFN-γ (InterFeroN-gamma) (ab218426, Abcam) , TNF (Tumornekrosefaktor) (ab1793, Abcam). Natürliche Killer- (NK) und zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) werden wie folgt charakterisiert: NKP46+ (Klon 195314, F&E-System), Granzym B (ab134933, Abcam), Foxp3+ (ab20034, Abcam). Die Ergebnisse werden für jeden Zelltyp in Prozent ausgedrückt (numerische Anteile angefärbter Zellen).
Vor Behandlungsbeginn

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Institute, Naples

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

5. September 2019

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

19. Mai 2023

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Mai 2024

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. Februar 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. März 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

14. März 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

26. März 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

25. März 2024

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 60/18

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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