再発した HGG の小児における自己樹状細胞、メトロノミック シクロホスファミドおよびチェックポイント遮断
小児および青年における再発した高悪性度神経膠腫に対するチェックポイント遮断と組み合わせた自己樹状細胞およびメトロノミックシクロホスファミド
この第 I/II 相試験では、高悪性度神経膠腫が再発した小児および青年における、腫瘍溶解物を負荷した自家樹状細胞に基づく、個別化されたがんワクチンの実現可能性、安全性、および有効性を評価します。 さらに、制御性 T 細胞は、免疫応答の誘導を促進するために、ワクチンの前にメトロノミック シクロホスファミドの短いサイクルによって枯渇されます。
治療用 DC ワクチンの後に、誘導された T 細胞応答を最適化するために、Nivo/Ipi 二重チェックポイント遮断およびニボルマブ単独療法による維持を 4 サイクル行います。
調査の概要
詳細な説明
小児および青年における再発した高悪性度神経膠腫 (以下、高悪性度神経膠腫 = HGG と呼ぶ) は、推奨される標準的な救援療法が現在利用できない非常に予後不良のグループを表しています。
樹状細胞 (DC) ワクチン接種、メトロノミック シクロホスファミド、およびチェックポイント遮断の組み合わせは、これらの患者の新しい治療戦略として現在の試験で調査されます。白血球減少症。 DCは腫瘍指向性免疫応答を誘導し、それによって長期寛解を促進する可能性があります。 ワクチンによるプライミング T 細胞応答の有効性は、ワクチン接種後の段階および維持時にチェックポイント阻害剤ニボルマブ (antiPD-L1) およびイピリムマブ (antiCTLA4) を適用することによって強化される可能性があります。
シクロホスファミドは、抗がん剤または免疫抑制剤として数十年にわたって使用されてきた確立された薬であり、骨髄非破壊的で低用量で使用される場合の豊富な経験があります。 DC は、細胞免疫療法における革新的な新しい戦略を表しています。 がん患者の DC は多数の小規模な研究で使用されており、これらの試験のいくつかでは、有望な結果が得られる可能性があります。 いくつかの研究では、この高リスク集団では非常にまれな長期生存者が少数で、全生存期間が延長する傾向が示されました。 結果は、成人患者よりも小児患者の方が良好であるように思われました。 チェックポイント阻害剤 (抗 PD-L1 および/または抗 CTLA4) は、前臨床モデルでワクチンとの相乗効果を示すことが示されており、いくつかの初期段階試験の予備データは有望な結果を示しています。 したがって、私たちの研究は、ワクチンの前に条件を最適化し（Treg枯渇）、エフェクター期のワクチン後のチェックポイント遮断によってT細胞応答を改善することにより、DCベースの治療用ワクチンの有効性を改善することを目的としています。
結論として、この研究は、再発したHGGの小児および青年における治療ワクチンの最適な有効性を活用します。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Matthias Eyrich, MD
- 電話番号：27728 +49-931-201
- メール：eyrich_m@ukw.de
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Paul G Schlegel, MD
- 電話番号：27915 +49-931-201
- メール：schlegel_p@ukw.de
研究場所
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Bavaria
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Würzburg、Bavaria、ドイツ、D-97080
- 募集
- University Children's Hospital
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コンタクト：
- Matthias Eyrich, MD
- 電話番号：+49-931-201-27728
- メール：eyrich_m@ukw.de
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コンタクト：
- Paul G Schlegel, MD
- 電話番号：+49-931-201-27915
- メール：schlegel_p@ukw.de
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -中央神経病理学的および神経放射線学的レビューによって確認された再発性高悪性度悪性神経膠腫の診断（4週間以内の最後の磁気共鳴画像診断） - 多形性膠芽腫（WHO IV）、未分化星状細胞腫世界保健機関（WHO III）、未分化オリゴデンドログリオーマ（WHO III)、未分化乏突起星細胞腫 (WHO III)、未分化毛様細胞性星細胞腫 (WHO III)、未分化神経節膠腫 (WHO III)、未分化多形性黄色星状細胞腫 (WHO III に類似)、巨細胞膠芽腫 (WHO IV)、および神経膠肉腫 (WHO IV) の再発一次治療後。
- 再発診断時の年齢が3歳以上21歳未満の患者
- 患者（14歳から必須）または両親（18歳まで必須）の書面によるインフォームドコンセント。
- 脳神経外科による再発腫瘍の切除の見込み（全、小計、部分）
除外基準:
- -シクロホスファミドに対する既知の過敏症または禁忌
- -ニボルマブまたはイピリムマブに対する既知の過敏症または禁忌。
- -同時または過去2年以内の他の悪性腫瘍
- -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患。 I型糖尿病、ホルモン補充のみが必要な甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、脱毛症など）、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の参加者は、登録が許可されています。
- 妊娠および/または授乳
- -効果的な避妊の使用を拒否する性的に活発な患者（経口避妊薬、子宮内避妊器具、殺精子剤ゼリーまたは外科的滅菌と組み合わせたバリア避妊法）
- -現在または最近（治験治療開始前4週間以内）の別の治験薬による治療または別の治験への参加
- 重篤な併発疾患（例： 免疫不全症候群）
- 意思疎通が不可能な重度の精神疾患または神経学的損傷
- 頭蓋内圧の臨床徴候
- 脳内出血、神経膠腫症
- 重度の血球数異常なし: 白血球 < 2.000/µl、Hb < 10 g/dl、血小板 < 100.000/µl
- 重度の肝酵素上昇なし (> 正常の 2 ～ 3 倍)
- -継続的な再照射または化学療法（過去4週間以内）（以前は関与していなかった分野への照射は許可されていますが、この研究の一部ではありません）
- 推定余命は 2 か月未満
- 既存の重度の心臓病
- 切除不能な脊椎転移の存在
- カルノフスキー指数 < 50%
- 過去2週間以内の活動性感染症
- ヒト免疫不全、C型肝炎、ヒトTリンパ球1/2、B型肝炎ウイルス、Lues、原虫寄生虫、またはその他の慢性細菌感染による以前の感染。
- 変異型クロイツフェルト・ヤコブ病の予防に関して、次の患者は除外する必要があります。
- -全身免疫抑制物質または免疫活性化物質を投与されている患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アクティブなワクチン接種部門
すべての患者は、制御性 T 細胞の枯渇、再手術、続いて個別化されたがんワクチンと二重チェックポイント遮断を受けます。
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経口メトロノミックシクロホスファミド
患者の臨床状態を改善し、ワクチン生成のための腫瘍組織を取得するための再発腫瘍の切除
ライセートをロードした樹状細胞の週 4 回の皮内注射に続いて、腫瘍ライセートを使用したブーストワクチンを月 3 回、さらに 3 か月ごとにワクチンをさらにブーストします。
DC誘導ワクチンの1週間後すぐに、患者はニボルマブ/イピリムマブのダブルチェックポイント遮断薬を3週間間隔で4回塗布し、続いて毎月ニボルマブ単剤療法を合計1年間受けます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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6ヶ月の全生存
時間枠：6ヵ月
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再発診断後6ヶ月の全生存期間
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6ヵ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全生存
時間枠：12～24ヶ月
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全生存
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12～24ヶ月
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無増悪生存
時間枠：12～24ヶ月
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無増悪生存
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12～24ヶ月
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毒性 メトロノミック シクロホスファミド
時間枠：12～24ヶ月
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メトロノミックシクロホスファミドに関連する有害事象の頻度
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12～24ヶ月
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毒性ワクチン
時間枠：12～24ヶ月
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ワクチンに関連する有害事象の頻度
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12～24ヶ月
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毒性チェックポイント封鎖
時間枠：12～24ヶ月
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ニボルマブおよび/またはイピリムマブに関連する AE/SAE の頻度
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12～24ヶ月
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Treg 頻度
時間枠：12～24ヶ月
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メトロノミック シクロホスファミド下の CD4+CD25+CD127-制御性 T 細胞の頻度 (CD3+ の %)
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12～24ヶ月
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Treg数
時間枠：12～24ヶ月
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血液 1 μl あたりのメトロノミック シクロホスファミド下の CD4+CD25+CD127- 制御性 T 細胞の絶対数
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12～24ヶ月
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T細胞応答
時間枠：12～24ヶ月
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インターフェロンガンマ細胞傷害性 T 細胞 (CTL) アッセイ
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12～24ヶ月
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血清サイトカイン値
時間枠：12～24ヶ月
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Tru Culture サイトカインアレイ
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12～24ヶ月
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組織病理学的腫瘍特性との相関
時間枠：12～24ヶ月
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結果/免疫応答と組織病理学との相関関係など
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12～24ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Kramm Christof, MD、Children's Hospital, University Medical Center Göttingen
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Lohr M, Freitag B, Technau A, Krauss J, Monoranu CM, Rachor J, Lutz MB, Hagemann C, Kessler AF, Linsenmann T, Wolfl M, Ernestus RI, Engelhardt S, Gelbrich G, Schlegel PG, Eyrich M. High-grade glioma associated immunosuppression does not prevent immune responses induced by therapeutic vaccines in combination with Treg depletion. Cancer Immunol Immunother. 2018 Oct;67(10):1545-1558. doi: 10.1007/s00262-018-2214-0. Epub 2018 Jul 27.
- Eyrich M, Schreiber SC, Rachor J, Krauss J, Pauwels F, Hain J, Wolfl M, Lutz MB, de Vleeschouwer S, Schlegel PG, Van Gool SW. Development and validation of a fully GMP-compliant production process of autologous, tumor-lysate-pulsed dendritic cells. Cytotherapy. 2014 Jul;16(7):946-64. doi: 10.1016/j.jcyt.2014.02.017. Epub 2014 May 13.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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