Cellules dendritiques autologues, cyclophosphamide métronomique et blocage des points de contrôle chez les enfants atteints de HGG récidivant
Cellules dendritiques autologues et cyclophosphamide métronomique en association avec le blocage des points de contrôle pour les gliomes de haut grade en rechute chez les enfants et les adolescents
Cet essai de phase I/II évalue la faisabilité, l'innocuité et l'efficacité d'un vaccin anticancéreux individualisé, basé sur des cellules dendritiques autologues chargées de lysat tumoral chez des enfants et des adolescents atteints de gliomes de haut grade en rechute. De plus, les cellules T régulatrices sont épuisées par un cycle court de cyclophosphamide métronomique en amont du vaccin afin de faciliter l'induction de réponses immunitaires.
Les vaccins DC thérapeutiques sont suivis de quatre cycles de blocage du double point de contrôle Nivo/Ipi et d'une monothérapie d'entretien au Nivolumab afin d'optimiser la réponse cellulaire T induite.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Les gliomes de haut grade récidivants (appelés ci-après gliomes de haut grade = HGG) chez les enfants et les adolescents représentent un groupe de très mauvais pronostic pour lequel une thérapie de sauvetage standard recommandée n'est actuellement pas disponible.
La combinaison de la vaccination contre les cellules dendritiques (DC), du cyclophosphamide métronomique et du blocage des points de contrôle sera étudiée dans le présent essai en tant que nouvelle stratégie de traitement pour ces patients : il a été démontré que le cyclophosphamide métronomique réduit de manière significative le nombre de cellules T régulatrices (Treg) sans induire leucopénie. Les CD pourraient induire des réponses immunitaires dirigées vers la tumeur, facilitant ainsi les rémissions à long terme. L'efficacité des réponses des cellules T amorcées par le vaccin sera potentiellement améliorée par l'application des inhibiteurs de point de contrôle Nivolumab (antiPD-L1) et Ipilimumab (antiCTLA4) dans la phase post-vaccinale et pendant la maintenance.
Le cyclophosphamide est un médicament établi utilisé comme substance anticancéreuse ou immunosuppressive depuis des décennies, avec une vaste expérience lorsqu'il est utilisé à des doses faibles et non myéloablatives. Les DC représentent une nouvelle stratégie innovante en immunothérapie cellulaire. Les DC chez les patients cancéreux ont été utilisées dans un certain nombre d'études plus petites, et dans certains de ces essais, des résultats prometteurs pourraient être obtenus. Plusieurs études ont montré une tendance à une survie globale prolongée avec quelques survivants à long terme, ce qui est par ailleurs extrêmement rare dans cette population à haut risque. Les résultats semblaient être plus favorables chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes. Il a été démontré que les inhibiteurs de point de contrôle (antiPD-L1 et/ou antiCTLA4) présentent des effets synergiques avec les vaccins dans des modèles précliniques, et les données préliminaires de plusieurs essais précoces ont montré des résultats prometteurs. Par conséquent, notre étude vise à améliorer l'efficacité d'un vaccin thérapeutique à base de DC en optimisant les conditions initiales du vaccin (épuisement des Treg) et en améliorant les réponses des lymphocytes T par blocage des points de contrôle après le vaccin dans la phase effectrice.
En conclusion, cette étude exploitera l'efficacité optimale d'un vaccin thérapeutique chez les enfants et les adolescents atteints de HGG en rechute.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Matthias Eyrich, MD
- Numéro de téléphone: 27728 +49-931-201
- E-mail: eyrich_m@ukw.de
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Paul G Schlegel, MD
- Numéro de téléphone: 27915 +49-931-201
- E-mail: schlegel_p@ukw.de
Lieux d'étude
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Bavaria
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Würzburg, Bavaria, Allemagne, D-97080
- Recrutement
- University Children's Hospital
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Contact:
- Matthias Eyrich, MD
- Numéro de téléphone: +49-931-201-27728
- E-mail: eyrich_m@ukw.de
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Contact:
- Paul G Schlegel, MD
- Numéro de téléphone: +49-931-201-27915
- E-mail: schlegel_p@ukw.de
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic de gliome malin de haut grade récidivant confirmé par un examen neuropathologique et neuroradiologique central (dernier diagnostic d'imagerie par résonance magnétique datant de moins de 4 semaines) - y compris glioblastome multiforme (OMS IV), astrocytome anaplasique Organisation mondiale de la santé (OMS III), oligodendrogliome anaplasique (OMS III), oligoastrocytome anaplasique (OMS III), astrocytome pilocytique anaplasique (OMS III), gangliogliome anaplasique (OMS III), xanthoastrocytome pléomorphe anaplasique (analogue à OMS III), glioblastome à cellules géantes (OMS IV) et gliosarcome (OMS IV) en rechute après le traitement de première intention.
- Patients âgés de 3 ans et plus mais de moins de 21 ans au moment du diagnostic de rechute
- Consentement éclairé écrit du patient (obligatoire à partir de 14 ans) ou des parents (obligatoire jusqu'à 18 ans).
- Perspective de résection d'une tumeur récidivante par neurochirurgie (totale, subtotale ou partielle)
Critère d'exclusion:
- Hypersensibilité connue ou contre-indication au cyclophosphamide
- Hypersensibilité connue ou contre-indications au nivolumab ou à l'ipilimumab.
- Autres tumeurs malignes, simultanées ou au cours des 2 dernières années
- Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les participants atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
- Grossesse et/ou allaitement
- Patientes sexuellement actives refusant d'utiliser une contraception efficace (contraception orale, dispositifs intra-utérins, méthode de contraception barrière associée à une gelée spermicide ou un stérile chirurgical)
- Traitement actuel ou récent (dans les 4 semaines précédant le début du traitement d'essai) avec un autre médicament expérimental ou participation à un autre essai expérimental
- Maladies concomitantes graves (par ex. syndrome d'immunodéficience)
- Maladie psychologique grave ou atteinte neurologique sans possibilité de communiquer
- Signes cliniques de pression intracrânienne
- Hémorragie intracérébrale, gliomatose
- Aucune anomalie grave de la formule sanguine : leucocytes < 2 000/µl, Hb < 10 g/dl, thrombocytes < 100 000/µl
- Pas d'élévation sévère des enzymes hépatiques (> 2 à 3 fois la normale)
- Réirradiation ou chimiothérapie en cours (au cours des 4 dernières semaines) (l'irradiation des champs anciennement non impliqués est autorisée, mais ne fait pas partie de cette étude)
- Espérance de vie estimée à moins de 2 mois
- Maladie cardiaque grave préexistante
- Présence de métastases vertébrales non résécables
- Indice de Karnofsky < 50%
- Infection active au cours des 2 dernières semaines
- Infection antérieure par l'immunodéficience humaine, l'hépatite C, les lymphocytes T humains 1/2, le virus de l'hépatite B, les lues, les parasites protozoaires ou d'autres infections bactériennes chroniques.
- En ce qui concerne la prévention de la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, les patients suivants doivent être exclus.
- Patients recevant des substances immunosuppressives ou immunoactivatrices systémiques.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras de vaccination actif
Tous les patients reçoivent une déplétion des cellules T régulatrices, une nouvelle opération, suivie d'un vaccin personnalisé contre le cancer et d'un double blocage des points de contrôle.
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cyclophosphamide métronomique oral
résection d'une tumeur récidivante afin d'améliorer l'état clinique du patient et d'acquérir du tissu tumoral pour la génération de vaccins
4 injections intradermiques hebdomadaires de cellules dendritiques chargées de lysat, suivies de 3 vaccins de rappel mensuels avec du lysat tumoral et de vaccins de rappel supplémentaires tous les trois mois
Immédiatement une semaine après les vaccins d'induction DC, les patients recevront quatre applications de blocage du double point de contrôle Nivolumab/Ipilimumab à intervalles de trois semaines, suivies d'une monothérapie par Nivolumab tous les mois pendant une durée totale d'un an.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie globale à 6 mois
Délai: 6 mois
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survie globale 6 mois après le diagnostic de rechute
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6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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la survie globale
Délai: 12-24 mois
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la survie globale
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12-24 mois
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survie sans progression
Délai: 12-24 mois
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survie sans progression
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12-24 mois
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toxicité métronomique cyclophosphamide
Délai: 12-24 mois
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fréquence des événements indésirables associés au cyclophosphamide métronomique
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12-24 mois
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vaccin de toxicité
Délai: 12-24 mois
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fréquence des événements indésirables associés au vaccin
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12-24 mois
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blocage des points de contrôle de la toxicité
Délai: 12-24 mois
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fréquence des EI/EIG associés à Nivolumab et/ou Ipilimumab
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12-24 mois
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Fréquence Treg
Délai: 12-24 mois
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fréquence des cellules T régulatrices CD4+CD25+CD127- sous cyclophosphamide métronomique en % de CD3+
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12-24 mois
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Nombres de Treg
Délai: 12-24 mois
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nombres absolus de lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+CD127 sous cyclophosphamide métronomique par µl de sang
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12-24 mois
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Réponse des lymphocytes T
Délai: 12-24 mois
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Dosage des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) interféron-gamma
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12-24 mois
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taux de cytokines sériques
Délai: 12-24 mois
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Puce de cytokines Tru Culture
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12-24 mois
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corrélation avec les caractéristiques histopathologiques de la tumeur
Délai: 12-24 mois
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corrélation du résultat/de la réponse immunitaire avec l'histopathologie, etc.
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12-24 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Kramm Christof, MD, Children's Hospital, University Medical Center Göttingen
Publications et liens utiles
Publications générales
- Lohr M, Freitag B, Technau A, Krauss J, Monoranu CM, Rachor J, Lutz MB, Hagemann C, Kessler AF, Linsenmann T, Wolfl M, Ernestus RI, Engelhardt S, Gelbrich G, Schlegel PG, Eyrich M. High-grade glioma associated immunosuppression does not prevent immune responses induced by therapeutic vaccines in combination with Treg depletion. Cancer Immunol Immunother. 2018 Oct;67(10):1545-1558. doi: 10.1007/s00262-018-2214-0. Epub 2018 Jul 27.
- Eyrich M, Schreiber SC, Rachor J, Krauss J, Pauwels F, Hain J, Wolfl M, Lutz MB, de Vleeschouwer S, Schlegel PG, Van Gool SW. Development and validation of a fully GMP-compliant production process of autologous, tumor-lysate-pulsed dendritic cells. Cytotherapy. 2014 Jul;16(7):946-64. doi: 10.1016/j.jcyt.2014.02.017. Epub 2014 May 13.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- HIT-HGG Rez Immunovac
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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