二次進行性多発性硬化症におけるシンバスタチン (MS-OPT)

再発寛解型 MS (RRMS) の患者の約 60% は、中央値で 10 ～ 15 年の間隔で SPMS 段階に入り、再発がなければ障害が徐々に蓄積されます。 より少ない割合 (15%) は、発症から漸進的なコースを実行します (一次漸進的 (PP) MS)。 RRMS の各再発からの不完全な回復に起因する臨床的障害ではなく、MS の進行性の「神経変性」要素が、長期障害の主な原因です。 現在、RRMS に対して 10 を超える治療法が認可されていますが、研究者による最近の研究を除いて、この後期の衰弱段階の進行を遅らせることに成功した治療戦略はありません。

視神経炎、視神経の炎症は、MS に関連する一般的な事象であり、27% の被験者に視覚障害が残っています。 視神経の炎症性病変から生じる損傷の影響は、光コヒーレンストモグラフィー (OCT) を使用して、神経節細胞層と網膜神経線維層の両方の厚さの減少として視覚化できます。 しかし、MS患者の網膜には、他の多くの炎症性および神経変性の変化が生じることがますます認識されています。 これらの網膜の変化は、疾患とその活動レベルの両方を反映しており、炎症イベント後または疾患の進行に伴う神経および/または血管の構造/機能の保存を研究するための代理結果測定としての可能性を強調しています。

過去 20 年間で、RRMS 段階の治療につながる MS の理解が大幅に進歩しました。 それにもかかわらず、進行に対する効果的な治療法を見つけることに失敗しており、国際進行性多発性硬化症同盟によって強調されているように、これは満たされていない主要なニーズのままです。 最適なデザイン、敏感な結果、適切な長さ、被験者数など、進歩的な研究の多くの課題は、MS コミュニティによって徐々に克服されていますが、RRMS で効果的だった抗炎症アプローチの拡張は、SPMS ではまだ成果を上げていません。 実際、フィンゴリモドを使用した最近の PPMS 試験の失敗は、SPMS 試験におけるシンバスタチンの成功をさらにエキサイティングなものにしています。特に、この後者の試験における広範な全身免疫学的評価では、免疫状態への影響がないことが明らかになったからです。 このシンバスタチンの第 II 相試験の真の成功は、スタチンが身体に及ぼす広範囲で十分に特徴付けられた効果と、決定的な第 III 相試験への前奏曲によって推進される新しい調査手段を開始することである可能性があります。 この前提が研究戦略を支えています。

前臨床研究は、血管関門 (血液脳関門および血液網膜関門) が炎症過程で果たす役割、特に中枢神経系 (CNS) への白血球の移動をどのようにサポートするかに焦点を当てています。 この研究は、他の研究とともに、白血球の漏出を促進し、炎症誘発性反応を活性化する内皮細胞 (EC) シグナル伝達プロセスの特定と特徴付けにつながりました。 研究者らは、白血球のダイアペデシスをサポートする EC シグナル伝達経路の重要な中心的調節因子が small GTPase Rho であることを発見し、これにより、small GTPase を薬理学的に標的にして、脳や網膜への異常な白血球の移動を減らすことができるかどうかを調査することになりました。 小さな GTPase が機能するためには翻訳後脂質修飾 (プレニル化) が必要であるため、研究者らは、プレニルトランスフェラーゼ阻害剤 (PTI) による Rho プレニル化の阻害がリンパ球の移動に影響するかどうかをテストしました。 インビトロでの脳内皮細胞単層の処理、または実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE、MSの動物モデル）を誘発した動物は、それぞれリンパ球移動の阻害と疾患の減弱をもたらしました。

小さな GTPase の翻訳後プレニル化に使用されるイソプレノイドはコレステロール合成経路に由来するため、研究者らは次に、HMGCoA レダクターゼ阻害剤 (スタチン) も Rho 活性を有意に阻害し、脳および網膜の炎症性疾患の重症度を軽減できるかどうかを調査しました。 この研究では、スタチンが Rho プレニル化を効果的に減少させ、MS および後部ブドウ膜炎の実験的に誘発されたモデルで疾患を軽減することが明らかになりました。 研究者らは、スタチン治療の効果の1つが内皮細胞機能を変更し、白血球の経内皮遊走を阻害することであることを実証することができましたが、他の多くの実験研究から、有効性は免疫細胞。

実際、スタチンには、コレステロール低下効果とは無関係に作用する抗炎症特性があることが広く認識されています. したがって、スタチンは、MHC クラス II 制限 Ag 提示を阻害し、抗原提示細胞の成熟を弱め、T 細胞の活性化と増殖をダウンレギュレートすることが示されています。 増殖する T 細胞のうち、スタチンは炎症誘発性 Th1 から調節性 Th2 表現型への移行を誘導します。 さらに、スタチンは接着分子の発現とその相互作用をブロックし、ケモカインとその受容体の産生を阻害し、マトリックスメタロプロテイナーゼの分泌を減少させます。 炎症誘発性メディエーターの重要な活性化因子である転写因子NFκBの活性化も、内皮細胞保護遺伝子の付随するアップレギュレーションとともに、スタチンによって阻害されます。 最後に、内皮一酸化窒素シンターゼ (eNOS) 活性が増強される一方で、誘導型 NOS (iNOS) が阻害されることが示されています。

免疫系と炎症を調節するこの顕著な多面的能力により、RRMS やその他の炎症性疾患の治療のためのスタチンの臨床試験が促進されました。 30 人の RRMS 患者を対象としたこのような研究では、シンバスタチン (80mg) を 6 か月間服用したところ、脳病変の数が 40% 減少しましたが、この短い研究期間では障害スコアの変化は観察されませんでした。 しかし、他の研究では、スタチン単独または他の疾患修飾薬との併用による RRMS の有意な臨床的改善は示されていません。 それにもかかわらず、これまでの研究のいずれも十分に強化されておらず、決定的な結論を出すことは不可能であることに注意する必要があります.

RRMS の治療にスタチンを使用することには明確な理論的根拠がありますが、SPMS では、新しいプラーク形成がない場合の疾患の進行は主に神経変性 (または神経細胞の喪失) によるものと考えられているため、あまり明白な正当化はありません。 これは、ミクログリアの活性化、慢性的な酸化損傷、軸索におけるミトコンドリア損傷の蓄積、ヒトの脳における加齢に伴う鉄の蓄積など、いくつかのメカニズムに起因します。 疾患のこの段階では大規模な炎症性病変はめったに発生しませんが、炎症は進行性 MS で顕著であり、灰白質と白質全体、および髄膜で見られます。その最も深刻な形態は、寄与する異所性濾胞によって表されます灰白質損傷に。 これは、免疫調節/抗炎症作用を考えると、スタチンが SPMS で何らかの利益をもたらす可能性があることを示唆しています。 それにもかかわらず、神経細胞の喪失は重要な病理学的特徴と見なされており、スタチンにも神経保護特性があるかどうかという疑問が生じました。 いくつかの証拠は、これが事実である可能性があることを示唆しています。

第一に、スタチンは、血管灌流を改善し、血管機能を維持/強化する能力を備えた血管保護剤としてますます見られているため、長期的な慢性的な低酸素損傷から保護します。 これは、多発性硬化症における血流の機能不全/減少が組織を損傷しやすくし、神経細胞の機能不全と最終的に細胞死を引き起こす可能性があるという証拠が増えていることを考えると、密接な関係があります。 微小血管灌流に対するこのような有益な効果は、スタチンが eNOS 活性化を促進し、エンドセリン-1 を阻害することによって媒介される可能性があります。

第二に、スタチンは、血流を改善し、低酸素を介した活性酸素種（ROS）の生成を減少させるか、細胞毒性経路を直接阻害することにより、フリーラジカルによる損傷を軽減することにより、神経保護的である可能性があるという報告があります。 後者の場合、スタチンは、活性化されたミクログリアおよび星状細胞におけるiNOSの阻害を介して神経実質細胞を保護し、ニューロンおよびオリゴデンドロサイトへの細胞傷害性損傷を軽減する可能性があります。 さらに、スタチンは、グルタミン酸を介した興奮毒性を防ぐことにより、神経保護効果も発揮する可能性があります。

これらのデータを総合すると、SPMS におけるスタチンの潜在的な治療効果をテストするための説得力のある理論的根拠が提供されました。 そのため、2008 年に研究者は 140 人の患者を対象とした 2 年間の二重盲検対照試験に着手し、80mg のシンバスタチンまたはプラセボのいずれかに無作為に割り付けました。 最近発表されたこの試験の結果は、脳萎縮が 40% 以上減少し、2 つの主要な障害アウトカム指標に対して同様の好ましい効果があることを示しました。 これは、薬剤が SPMS 疾患の進行に有益な効果をもたらすという最初の証拠です。 しかし、驚くべきことに、予想に反して、研究者は免疫系の調節を特定せず、スタチン作用のメカニズムに関する重要な問題を提起しました.

したがって、SPMS におけるスタチンの神経保護効果は、増強された微小血管灌流の刺激および/または酸化的損傷/神経毒性の阻害によって媒介されるという仮説です。 この研究では、この仮説を検証します。

SPMS の現在の治療法はありません。 シンバスタチンが第II相試験で有益であることを研究者が実証したが、メカニズムを解明できなかったことを考えると、さらなる治療法を開発するために作用機序を理解しようとすることが重要です.

研究者らは、高用量シンバスタチン (80mg/日) が脳および網膜の血液灌流および血管構造/機能、脳神経軸索密度、および SPMS におけるグルタミン酸興奮毒性に及ぼす影響を調査します。 さらに、免疫機能、酸化的損傷、および血管バリア機能に対する高用量スタチン治療の効果を決定するために、さまざまな全身パラメーターが評価されます。

シンバスタチンは、その投薬量および投与方法以外で使用されています。 以前の第 2 相試験では、シンバスタチンが夕方の単回投与として 1 日 80 mg の最大用量まで安全であることがわかりました。 したがって、SPC および以前の研究の推奨に基づいて、提案された 80 mg のシンバスタチンの使用がこの研究に使用されます。