Simvastatin ved sekundær progressiv multippel sklerose (MS-OPT)

Omtrent 60 % av de som rammes av residiverende-remitterende MS (RRMS) går inn i et SPMS-stadium etter et medianintervall på 10 til 15 år, hvor funksjonshemmingen akkumuleres gradvis i fravær av tilbakefall. En mindre andel (15%), kjører et progressivt forløp fra debut (primær progressiv (PP) MS). Den progressive, "nevrodegenerative" komponenten av MS, snarere enn det kliniske underskuddet som følge av ufullstendig bedring etter hvert tilbakefall i RRMS, er den dominerende årsaken til langvarig funksjonshemming. Mens over ti terapier nå er lisensiert for RRMS, har ingen behandlingsstrategier, med unntak av en fersk studie av etterforskerne, lykkes i å bremse utviklingen av dette senere svekkende stadiet.

Optisk nevritt, betennelse i synsnerven, er en vanlig hendelse assosiert med MS som resulterer i 27 % av pasientene med gjenværende synshemming. Virkningen av skade som oppstår fra en inflammatorisk lesjon i synsnerven kan visualiseres ved hjelp av optisk koherenstomografi (OCT) som en reduksjon i både ganglioncellelaget og retinal nervefiberlagtykkelse. Imidlertid blir det i økende grad verdsatt at en rekke andre inflammatoriske og nevrodegenerative endringer forekommer i netthinnen hos MS-pasienter. Disse retinale forandringene, som reflekterer både sykdommen og aktivitetsnivået, har fremhevet dens potensiale som et surrogatresultatmål for å studere bevaring av nevronal og/eller vaskulær struktur/funksjon etter en inflammatorisk hendelse eller etter hvert som sykdommen utvikler seg.

I løpet av de siste to tiårene har det vært betydelige fremskritt i forståelsen av MS som fører til behandling for RRMS-fasen. Til tross for dette har det ikke vært mulig å finne en effektiv behandling for progresjon, og dette er fortsatt et stort udekket behov, som fremhevet av International Progressive MS Alliance. De mange utfordringene med progressive studier inkludert optimal design, sensitive utfall, passende lengde og emnetall blir gradvis overvunnet av MS-samfunnet, men foreløpig har utvidelsen av den antiinflammatoriske tilnærmingen som har vært effektiv i RRMS ikke båret frukt i SPMS. Feilen i den nylige PPMS-studien med fingolimod gjør faktisk suksessen til simvastatin i SPMS-studien desto mer spennende, spesielt ettersom den omfattende systemiske immunologiske vurderingen i denne sistnevnte studien ikke viste noen innvirkning på immunstatus. Den virkelige suksessen til denne simvastatin fase II-studien kan være at den starter nye undersøkelsesveier drevet av de omfattende og velkarakteriserte effektene statiner har på kroppen, så vel som et forspill til en definitiv fase III-studie. Dette premisset underbygger forskningsstrategien.

Preklinisk arbeid har fokusert på rollen som de vaskulære barrierene (blod-hjerne- og blodretinale barrierer) spiller i den inflammatoriske prosessen og spesielt hvordan de støtter leukocytttrafikken til sentralnervesystemet (CNS). Denne forskningen, sammen med andres, førte til identifisering og karakterisering av endotelcelle (EC) signaleringsprosesser som letter leukocyttdiapedese og aktiverer pro-inflammatoriske responser. Etterforskerne fant at en sentral sentral regulator av EC-signalveien som støtter leukocyttdiapedese var den lille GTPase Rho, og dette førte til å undersøke om små GTPaser kunne målrettes farmakologisk for å redusere avvikende leukocyttmigrasjon inn i hjernen og netthinnen. Siden små GTPaser krever posttranslasjonell lipidmodifikasjon (prenylering) for å bli funksjonell, testet etterforskerne om hemming av Rho-prenylering med prenyltransferasehemmere (PTI) påvirker lymfocyttmigrasjon. Behandling av hjerneendotelcellemonolag in vitro, eller dyr indusert for eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE, dyremodellen for MS), resulterte i henholdsvis hemming av lymfocyttmigrasjon og svekkelse av sykdommen.

Siden isoprenoidene som brukes til post-translasjonell prenylering av små GTPaser er avledet fra kolesterolsynteseveien, undersøkte etterforskerne om HMGCoA-reduktasehemmere (statiner) også var i stand til å hemme Rho-aktivitet betydelig og redusere alvorlighetsgraden av inflammatorisk sykdom i hjernen og retina. Denne forskningen viste at statiner effektivt reduserte Rho-prenylering og svekket sykdom i eksperimentelt induserte modeller av MS og posterior uveitt. Mens etterforskerne var i stand til å demonstrere at en av effektene av statinbehandling var å modifisere endotelcellefunksjon og hemme transendotelmigrasjon av leukocytter, er det klart fra mange andre eksperimentelle studier at effekten også kan skyldes effekter på andre celletyper som f.eks. immunceller.

Faktisk er det nå allment anerkjent at statiner har anti-inflammatoriske egenskaper som virker uavhengig av deres kolesterolsenkende effekt. Følgelig har statiner vist seg å hemme MHC klasse II-begrenset Ag-presentasjon, svekke antigenpresenterende cellemodning og nedregulere T-celleaktivering og -proliferasjon. Av de T-cellene som prolifererer, induserer statiner et skifte fra en proinflammatorisk Th1 til en regulatorisk Th2-fenotype. I tillegg blokkerer statiner adhesjonsmolekylekspresjon og deres interaksjoner, hemmer produksjonen av kjemokiner og deres reseptorer, og reduserer sekresjonen av matrisemetalloproteinaser. Aktivering av transkripsjonsfaktoren NFκB, en viktig aktivator av pro-inflammatoriske mediatorer, hemmes også av statiner, sammen med en samtidig oppregulering av endotelcellebeskyttende gener. Til slutt har det blitt vist at endotelial nitrogenoksidsyntase (eNOS) aktivitet er forbedret, mens induserbar NOS (iNOS) hemmes.

Denne bemerkelsesverdige pleiotrope kapasiteten for å modulere immunsystemet og betennelse har ført til klinisk testing av statiner for behandling av RRMS og andre inflammatoriske sykdommer. I en slik studie med 30 pasienter med RRMS, reduserte simvastatin (80 mg) tatt over 6 måneder antallet hjernelesjoner med 40 %, selv om ingen endring i funksjonshemming ble observert i løpet av denne korte studieperioden. Andre studier har imidlertid ikke klart å demonstrere noen signifikant klinisk forbedring i RRMS etter statinbehandling alene eller i kombinasjon med andre sykdomsmodifiserende legemidler. Ikke desto mindre bør det bemerkes at ingen av studiene så langt har vært tilstrekkelig kraftfulle, noe som gjør definitive konklusjoner umulige.

Selv om det er en klar begrunnelse for å bruke statiner for behandling av RRMS, er det mindre åpenbar begrunnelse i SPMS, ettersom sykdomsprogresjon i fravær av ny plakkdannelse antas å skyldes hovedsakelig nevrodegenerasjon (eller nevronalt tap). Dette skyldes flere mekanismer, inkludert mikroglia-aktivering, kronisk oksidativ skade, akkumulering av mitokondriell skade i aksoner og aldersrelatert jernakkumulering i den menneskelige hjernen. Mens storskala inflammatoriske lesjoner sjelden forekommer på dette stadiet av sykdommen, er betennelse fremtredende ved progressiv MS, hvor den finnes i hele den grå og hvite substansen, og i hjernehinnene, med dens alvorligste form representert av de ektopiske folliklene som bidrar til gråstoffskade. Dette antydet at gitt deres immunmodulerende / antiinflammatoriske virkninger, kan statiner fortsatt gi en viss fordel ved SPMS. Ikke desto mindre blir nevronalt tap sett på som den viktigste patologiske egenskapen, noe som reiste spørsmålet om statiner også har nevrobeskyttende egenskaper. Flere bevis tyder på at dette kan være tilfelle.

For det første blir statiner i økende grad sett på som vaskulobeskyttende med en kapasitet til å forbedre vaskulær perfusjon og opprettholde/forsterke blodkarfunksjonen og dermed beskytte mot langvarig kronisk hypoksisk skade. Dette er relevant gitt de økende bevisene på at dysfunksjonell/redusert blodstrøm i MS kan disponere vevet for skade som resulterer i nevronal celledysfunksjon og til slutt celledød. Slike gunstige effekter på mikrovaskulær perfusjon kan formidles gjennom statiner som forsterker eNOS-aktivering og hemmer endotelin-1.

For det andre er det rapporter om at statiner også kan være nevrobeskyttende gjennom å redusere skade på frie radikaler enten ved å forbedre blodstrømmen og redusere produksjonen av hypoksi-mediert reaktive oksygenarter (ROS), eller gjennom direkte hemming av cytotoksiske veier. I sistnevnte tilfelle kan statiner beskytte nevroparenkymale celler via hemming av iNOS i aktiverte mikroglia og astrocytter, noe som resulterer i svekket cytotoksisk skade på nevroner og oligodendrocytter. Videre kan statiner også utøve en nevrobeskyttende effekt ved å forhindre glutamatmediert eksitotoksisitet.

Sammen ga disse dataene en overbevisende begrunnelse for å teste den potensielle terapeutiske effekten av statiner i SPMS. I 2008 startet etterforskerne derfor en to-årig dobbeltblind, kontrollert studie med 140 pasienter, og randomiserte dem til enten 80 mg simvastatin eller placebo. De nylig publiserte resultatene av denne studien viste at hjerneatrofi ble redusert med over 40 % sammen med en lignende gunstig effekt på to store utfallsmål for funksjonshemming. Dette er det første beviset på at et legemiddel har en gunstig effekt på SPMS sykdomsprogresjon. Overraskende, og i motsetning til forventningene, identifiserte ikke etterforskerne noen modulering av immunsystemet, noe som reiste det kritiske spørsmålet om mekanismen for statinvirkning.

Det er derfor hypotesen at de nevrobeskyttende effektene av statiner i SPMS formidles ved å stimulere forbedret mikrovaskulær perfusjon og/eller ved inhibering av oksidativ skade/nevrotoksisitet. Denne studien vil teste denne hypotesen.

Det finnes ingen aktuelle behandlinger for SPMS. Gitt at etterforskerne viste at simvastatin var gunstig i en fase II-studie, men ikke var i stand til å belyse noen mekanisme, er det viktig å prøve å forstå virkningsmekanismen for å utvikle ytterligere terapier.

Etterforskerne vil undersøke virkningen av høy dose simvastatin (80 mg/dag) på cerebral og retinal blodperfusjon og vaskulær struktur/funksjon, hjernens neuroaksonal tetthet og glutamateksitotoksisitet ved SPMS. I tillegg vil ulike systemiske parametere bli evaluert for å bestemme effekten av høydose statinbehandling på immunfunksjon, oksidativ skade og vaskulær barrierefunksjon.

Simvastatin brukes utenfor doseringen og administrasjonsmåten. Den forrige fase to-studien fant at simvastatin var trygt opp til maksimaldosen på 80 mg/dag gitt som enkeltdose om kvelden. Basert på anbefalingene fra preparatomtalen og tidligere studier, vil derfor den foreslåtte bruken av 80 mg Simvastatin bli brukt i denne studien.