Sinvastatina na Esclerose Múltipla Progressiva Secundária (MS-OPT)

Aproximadamente 60% das pessoas afetadas com EM remitente-recorrente (EMRR) entram em um estágio de EMSP após um intervalo médio de 10 a 15 anos, onde a incapacidade se acumula gradualmente na ausência de recaídas. Uma proporção menor (15%) segue um curso progressivo desde o início (EM progressiva primária (PP)). O componente "neurodegenerativo" progressivo da EM, em vez do déficit clínico resultante da recuperação incompleta de cada recaída na EMRR, é a causa dominante de incapacidade de longo prazo. Embora mais de dez terapias estejam agora licenciadas para EMRR, nenhuma estratégia de tratamento, com exceção de um estudo recente dos investigadores, conseguiu retardar a progressão desse estágio debilitante posterior.

A neurite óptica, inflamação do nervo óptico, é um evento comum associado à EM, resultando em 27% dos indivíduos com deficiência visual residual. O impacto do dano decorrente de uma lesão inflamatória no nervo óptico pode ser visualizado usando a tomografia de coerência óptica (OCT) como uma redução na espessura da camada de células ganglionares e da camada de fibras nervosas da retina. No entanto, está sendo cada vez mais apreciado que várias outras alterações inflamatórias e neurodegenerativas ocorrem na retina de pacientes com EM. Essas alterações retinianas, refletindo tanto a doença quanto seu nível de atividade, destacaram seu potencial como uma medida de resultado substituta para estudar a preservação da estrutura/função neuronal e/ou vascular após um evento inflamatório ou à medida que a doença progride.

Durante as últimas duas décadas, houve avanços significativos na compreensão da EM, levando ao tratamento da fase de EMRR. Apesar disso, não foi possível encontrar um tratamento eficaz para a progressão e isso continua sendo uma grande necessidade não atendida, conforme destacado pela International Progressive MS Alliance. Os muitos desafios de estudos progressivos, incluindo design ideal, resultados sensíveis, comprimento adequado e número de indivíduos, estão sendo gradualmente superados pela comunidade de EM, mas até agora estender a abordagem anti-inflamatória que tem sido eficaz em EMRR não deu frutos em EMSP. De fato, o fracasso do recente estudo de PPMS usando fingolimod torna o sucesso da sinvastatina no estudo SPMS ainda mais emocionante, especialmente porque a extensa avaliação imunológica sistêmica neste último estudo não revelou nenhum impacto no estado imunológico. O verdadeiro sucesso deste estudo de fase II da sinvastatina pode ser o fato de ele iniciar novos caminhos de investigação impulsionados pelos efeitos amplos e bem caracterizados que as estatinas têm no corpo, bem como um prelúdio para um estudo definitivo de fase III. Essa premissa sustenta a estratégia de pesquisa.

O trabalho pré-clínico enfocou o papel desempenhado pelas barreiras vasculares (as barreiras hematoencefálica e hematorretiniana) no processo inflamatório e, em particular, como elas suportam o tráfego de leucócitos para o sistema nervoso central (SNC). Esta pesquisa, juntamente com outras, levou à identificação e caracterização de processos de sinalização de células endoteliais (CE) que facilitam a diapedese de leucócitos e ativam respostas pró-inflamatórias. Os pesquisadores descobriram que um regulador central chave da via de sinalização EC que suporta a diapedese de leucócitos era a pequena GTPase Rho, e isso levou à investigação se as pequenas GTPases poderiam ser direcionadas farmacologicamente para reduzir a migração aberrante de leucócitos para o cérebro e a retina. Uma vez que GTPases pequenas requerem modificação lipídica pós-translacional (prenilação) para se tornarem funcionais, os pesquisadores testaram se a inibição da prenilação Rho com inibidores de prenil transferase (PTIs) afeta a migração de linfócitos. O tratamento de monocamadas de células endoteliais cerebrais in vitro, ou animais induzidos para encefalomielite autoimune experimental (EAE, o modelo animal de MS), resultou na inibição da migração de linfócitos e atenuação da doença, respectivamente.

Uma vez que os isoprenóides usados ​​para a prenilação pós-translacional de pequenas GTPases são derivados da via de síntese do colesterol, os pesquisadores investigaram a seguir se os inibidores da HMGCoA redutase (estatinas) também foram capazes de inibir significativamente a atividade Rho e reduzir a gravidade da doença inflamatória cerebral e retiniana. Esta pesquisa revelou que as estatinas efetivamente reduziram a prenilação de Rho e atenuaram a doença em modelos induzidos experimentalmente de EM e uveíte posterior. Embora os investigadores tenham conseguido demonstrar que um dos efeitos do tratamento com estatinas era modificar a função das células endoteliais e inibir a migração transendotelial de leucócitos, ficou claro a partir de muitos outros estudos experimentais que a eficácia também pode ser devida a efeitos em outros tipos de células, como células imunes.

De fato, agora é amplamente reconhecido que as estatinas têm propriedades anti-inflamatórias que operam independentemente de seu efeito de redução do colesterol. Consequentemente, foi demonstrado que as estatinas inibem a apresentação de Ag restrita ao MHC de classe II, atenuam a maturação das células apresentadoras de antígeno e regulam negativamente a ativação e proliferação de células T. Das células T que proliferam, as estatinas induzem uma mudança de um fenótipo Th1 pró-inflamatório para um fenótipo Th2 regulador. Além disso, as estatinas bloqueiam a expressão de moléculas de adesão e suas interações, inibem a produção de quimiocinas e seus receptores e reduzem a secreção de metaloproteinases de matriz. A ativação do fator de transcrição NFκB, um importante ativador de mediadores pró-inflamatórios, também é inibida pelas estatinas, juntamente com uma concomitante regulação positiva de genes protetores de células endoteliais. Finalmente, foi demonstrado que a atividade da sintase do óxido nítrico endotelial (eNOS) é aumentada, enquanto a NOS induzível (iNOS) é inibida.

Essa notável capacidade pleiotrópica de modular o sistema imunológico e a inflamação levou ao teste clínico de estatinas para o tratamento de EMRR e outras doenças inflamatórias. Em um desses estudos em 30 pacientes com EMRR, a sinvastatina (80 mg) administrada durante 6 meses reduziu o número de lesões cerebrais em 40%, embora nenhuma mudança nos escores de incapacidade tenha sido observada durante esse curto período de estudo. Outros estudos, no entanto, falharam em demonstrar qualquer melhora clínica significativa na EMRR após o tratamento com estatina isoladamente ou em combinação com outras drogas modificadoras da doença. No entanto, deve-se notar que nenhum dos estudos até agora teve poder suficiente, impossibilitando conclusões definitivas.

Embora haja uma justificativa clara para o uso de estatinas para o tratamento da EMRR, na EMSP há uma justificativa menos óbvia, pois acredita-se que a progressão da doença na ausência de formação de novas placas se deva predominantemente à neurodegeneração (ou perda neuronal). Isso resulta de vários mecanismos, incluindo ativação da microglia, lesão oxidativa crônica, acúmulo de danos mitocondriais nos axônios e acúmulo de ferro relacionado à idade no cérebro humano. Enquanto lesões inflamatórias de grande escala raramente ocorrem nesta fase da doença, a inflamação é proeminente na EM progressiva, onde é encontrada em toda a substância cinzenta e branca, e nas meninges, com sua forma mais grave sendo representada pelos folículos ectópicos que contribuem a danos na substância cinzenta. Isso sugere que, devido às suas ações imunomoduladoras/anti-inflamatórias, as estatinas ainda podem fornecer algum benefício na EMSP. No entanto, a perda neuronal é considerada a principal característica patológica, o que levantou a questão de saber se as estatinas também possuem propriedades neuroprotetoras. Várias linhas de evidência sugerem que este pode ser o caso.

Em primeiro lugar, as estatinas são cada vez mais vistas como vasculoprotetoras com capacidade de melhorar a perfusão vascular e manter/aumentar a função dos vasos sanguíneos, protegendo assim contra danos hipóxicos crônicos de longo prazo. Isso é pertinente, dada a evidência crescente de que o fluxo sanguíneo disfuncional/reduzido na EM pode predispor o tecido a danos, resultando em disfunção celular neuronal e, finalmente, morte celular. Esses efeitos benéficos na perfusão microvascular podem ser mediados por estatinas que aumentam a ativação da eNOS e inibem a endotelina-1.

Em segundo lugar, há relatos de que as estatinas também podem ser neuroprotetoras por meio da redução dos danos dos radicais livres, melhorando o fluxo sanguíneo e reduzindo a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) mediadas por hipóxia ou por meio da inibição direta das vias citotóxicas. No último caso, as estatinas podem proteger as células neuroparenquimatosas por meio da inibição da iNOS na micróglia e astrócitos ativados, resultando em danos citotóxicos atenuados aos neurônios e oligodendrócitos. Além disso, as estatinas também podem exercer um efeito neuroprotetor ao prevenir a excitotoxicidade mediada pelo glutamato.

Juntos, esses dados forneceram uma justificativa convincente para testar o potencial efeito terapêutico das estatinas na EMSP. Em 2008, os investigadores embarcaram em um estudo duplo-cego controlado de dois anos com 140 pacientes, randomizando-os para 80 mg de sinvastatina ou placebo. Os resultados recentemente publicados deste estudo mostraram que a atrofia cerebral foi reduzida em mais de 40%, juntamente com um efeito favorável semelhante em duas principais medidas de resultados de incapacidade. Esta é a primeira evidência de um medicamento tendo um efeito benéfico na progressão da doença SPMS. Surpreendentemente, porém, e ao contrário do esperado, os investigadores não identificaram nenhuma modulação do sistema imunológico, levantando a questão crítica do mecanismo de ação das estatinas.

A hipótese, portanto, é que os efeitos neuroprotetores das estatinas na EMSP sejam mediados pela estimulação da perfusão microvascular aumentada e/ou pela inibição do dano oxidativo/neurotoxicidade. Este estudo testará essa hipótese.

Não há tratamentos atuais para SPMS. Dado que os investigadores demonstraram que a sinvastatina foi benéfica em um estudo de fase II, mas não conseguiram elucidar nenhum mecanismo, é importante tentar entender o mecanismo de ação para desenvolver outras terapias.

Os investigadores irão investigar o impacto da dose elevada de sinvastatina (80 mg/dia) na perfusão sanguínea cerebral e retiniana e estrutura/função vascular, densidade neuroaxonal cerebral e excitotoxicidade do glutamato em EMSP. Além disso, vários parâmetros sistêmicos serão avaliados para determinar o efeito do tratamento com altas doses de estatina na função imune, dano oxidativo e função de barreira vascular.

A sinvastatina está sendo usada fora de sua posologia e modo de administração. O estudo anterior de fase dois concluiu que a sinvastatina era segura até a dose máxima de 80 mg/dia administrada em dose única à noite. Com base nas recomendações do RCM e estudos anteriores, a proposta de uso de 80mg de Sinvastatina será, portanto, utilizada para este estudo.