Simvastatine bij secundaire progressieve multiple sclerose (MS-OPT)

Ongeveer 60% van de getroffenen met relapsing-remitting MS (RRMS) komt in een SPMS-fase na een mediane tussenpoos van 10 tot 15 jaar, waar de invaliditeit zich geleidelijk opbouwt zonder terugvallen. Een kleiner deel (15%) loopt vanaf het begin een progressief beloop (primaire progressieve (PP) MS). De progressieve, "neurodegeneratieve" component van MS is, in plaats van het klinische tekort als gevolg van onvolledig herstel van elke terugval in RRMS, de dominante oorzaak van langdurige invaliditeit. Hoewel er nu meer dan tien therapieën zijn goedgekeurd voor RRMS, is geen enkele behandelingsstrategie erin geslaagd, met uitzondering van een recente studie door de onderzoekers, om de progressie van dit latere slopende stadium te vertragen.

Optische neuritis, ontsteking van de oogzenuw, is een veel voorkomende gebeurtenis die verband houdt met MS, wat resulteert in 27% van de proefpersonen met een blijvende visuele beperking. De impact van schade als gevolg van een inflammatoire laesie in de oogzenuw kan worden gevisualiseerd met behulp van optische coherentietomografie (OCT) als een vermindering van zowel de ganglioncellaag als de dikte van de retinale zenuwvezellaag. Het wordt echter steeds meer erkend dat een aantal andere inflammatoire en neurodegeneratieve veranderingen optreden in het netvlies van MS-patiënten. Deze netvliesveranderingen, die zowel de ziekte als het activiteitsniveau weerspiegelen, hebben het potentieel ervan als een surrogaat-uitkomstmaat voor het bestuderen van het behoud van neuronale en/of vasculaire structuur/functie na een ontstekingsgebeurtenis of naarmate de ziekte voortschrijdt, benadrukt.

Gedurende de laatste twee decennia zijn er aanzienlijke vorderingen gemaakt in het begrip van MS, wat heeft geleid tot de behandeling van de RRMS-fase. Desondanks is het niet gelukt om een ​​effectieve behandeling voor progressie te vinden en dit blijft een grote onvervulde behoefte, zoals benadrukt door de International Progressive MS Alliance. De vele uitdagingen van voortschrijdende onderzoeken, waaronder een optimaal ontwerp, gevoelige resultaten, geschikte lengte en aantal proefpersonen, worden geleidelijk overwonnen door de MS-gemeenschap, maar tot nu toe heeft het uitbreiden van de ontstekingsremmende aanpak die effectief is geweest bij RRMS geen vruchten afgeworpen in SPMS. Het mislukken van de recente PPMS-studie met fingolimod maakt het succes van simvastatine in de SPMS-studie des te spannender, vooral omdat de uitgebreide systemische immunologische beoordeling in deze laatste studie geen invloed op de immuunstatus aan het licht bracht. Het echte succes van deze simvastatine fase II-studie kan zijn dat het nieuwe wegen van onderzoek initieert, gedreven door de brede en goed gekarakteriseerde effecten die statines op het lichaam hebben, evenals een opmaat naar een definitieve fase III-studie. Dit uitgangspunt ligt ten grondslag aan de onderzoeksstrategie.

Preklinisch werk heeft zich geconcentreerd op de rol van de vasculaire barrières (de bloed-hersen- en bloedretinale barrières) in het ontstekingsproces en in het bijzonder hoe ze het leukocytenverkeer naar het centrale zenuwstelsel (CZS) ondersteunen. Dit onderzoek, samen met dat van anderen, leidde tot de identificatie en karakterisering van endotheelcel (EC) signaleringsprocessen die leukocytdiapedese vergemakkelijken en pro-inflammatoire reacties activeren. De onderzoekers ontdekten dat een belangrijke centrale regulator van de EC-signaalroute die leukocytendiapedese ondersteunt, de kleine GTPase Rho was, en dit leidde tot onderzoek of kleine GTPases farmacologisch gericht konden worden om afwijkende migratie van leukocyten naar de hersenen en het netvlies te verminderen. Aangezien kleine GTPases posttranslationele lipidemodificatie (prenylatie) nodig hebben om functioneel te worden, hebben de onderzoekers getest of remming van Rho-prenylatie met prenyltransferaseremmers (PTI's) de migratie van lymfocyten beïnvloedt. Behandeling van monolagen van hersenendotheelcellen in vitro, of dieren die waren geïnduceerd voor experimentele auto-immune encefalomyelitis (EAE, het diermodel van MS), resulteerde respectievelijk in remming van lymfocytenmigratie en verzwakking van de ziekte.

Aangezien de isoprenoïden die worden gebruikt voor posttranslationele prenylatie van kleine GTPases afkomstig zijn van de cholesterolsyntheseroute, onderzochten de onderzoekers vervolgens of HMGCoA-reductaseremmers (statines) ook in staat waren om Rho-activiteit significant te remmen en de ernst van hersen- en retinale ontstekingsziekte te verminderen. Dit onderzoek onthulde dat statines Rho prenylering effectief verminderden en de ziekte verzwakten in experimenteel geïnduceerde modellen van MS en posterieure uveïtis. Terwijl de onderzoekers konden aantonen dat een van de effecten van statinebehandeling was om de endotheliale celfunctie te wijzigen en de transendotheliale migratie van leukocyten te remmen, blijkt uit veel andere experimentele studies dat de werkzaamheid ook het gevolg kan zijn van effecten op andere celtypen zoals immune cellen.

Het wordt nu inderdaad algemeen erkend dat statines ontstekingsremmende eigenschappen hebben die onafhankelijk werken van hun cholesterolverlagende effect. Dienovereenkomstig is aangetoond dat statines MHC klasse II beperkte Ag-presentatie remmen, antigeenpresenterende celrijping verzwakken en T-celactivering en -proliferatie neerwaarts reguleren. Van die T-cellen die prolifereren, induceren statines een verschuiving van een pro-inflammatoir Th1- naar een regulerend Th2-fenotype. Bovendien blokkeren statines de expressie van adhesiemoleculen en hun interacties, remmen ze de productie van chemokines en hun receptoren en verminderen ze de secretie van matrixmetalloproteïnasen. Activering van de transcriptiefactor NFκB, een belangrijke activator van pro-inflammatoire mediatoren, wordt ook geremd door statines, naast een daarmee gepaard gaande opwaartse regulatie van endotheelcelbeschermende genen. Ten slotte is aangetoond dat endotheliale stikstofoxidesynthase (eNOS)-activiteit wordt versterkt, terwijl induceerbare NOS (iNOS) wordt geremd.

Deze opmerkelijke pleiotrope capaciteit voor het moduleren van het immuunsysteem en ontsteking heeft geleid tot het klinisch testen van statines voor de behandeling van RRMS en andere ontstekingsziekten. In een dergelijk onderzoek bij 30 patiënten met RRMS verminderde simvastatine (80 mg) gedurende 6 maanden het aantal hersenlaesies met 40%, hoewel er gedurende deze korte onderzoeksperiode geen verandering in invaliditeitsscores werd waargenomen. Andere studies hebben echter geen significante klinische verbetering van RRMS aangetoond na alleen statinebehandeling of in combinatie met andere ziektemodificerende geneesmiddelen. Desalniettemin moet worden opgemerkt dat geen van de onderzoeken tot nu toe voldoende krachtig is, waardoor definitieve conclusies onmogelijk zijn.

Hoewel er een duidelijke grondgedachte is voor het gebruik van statines voor de behandeling van RRMS, is er bij SPMS minder duidelijke rechtvaardiging, aangezien wordt aangenomen dat ziekteprogressie bij afwezigheid van nieuwe plaquevorming voornamelijk het gevolg is van neurodegeneratie (of neuronaal verlies). Dit is het resultaat van verschillende mechanismen, waaronder activering van microglia, chronische oxidatieve schade, ophoping van mitochondriale schade in axonen en leeftijdsgebonden ijzerophoping in het menselijk brein. Terwijl grootschalige inflammatoire laesies zelden voorkomen in dit stadium van de ziekte, is ontsteking prominent aanwezig bij progressieve MS, waar het wordt aangetroffen in de grijze en witte stof en in de hersenvliezen, waarbij de ernstigste vorm wordt vertegenwoordigd door de ectopische follikels die bijdragen aan tot grijze stof schade. Dit suggereerde dat statines, gezien hun immunomodulerende / ontstekingsremmende werking, nog steeds enig voordeel zouden kunnen bieden bij SPMS. Desalniettemin wordt neuronaal verlies beschouwd als het belangrijkste pathologische kenmerk, wat de vraag deed rijzen of statines ook neuroprotectieve eigenschappen hebben. Verschillende bewijslijnen suggereren dat dit het geval kan zijn.

Ten eerste worden statines steeds meer gezien als vasculoprotectief met het vermogen om de vasculaire perfusie te verbeteren en de bloedvatfunctie te behouden/versterken, waardoor ze beschermen tegen langdurige chronische hypoxische schade. Dit is relevant gezien het groeiende bewijs dat disfunctionele/verminderde bloedstroom bij MS het weefsel vatbaar kan maken voor beschadiging, wat resulteert in disfunctie van neuronale cellen en uiteindelijk celdood. Dergelijke gunstige effecten op microvasculaire perfusie kunnen worden gemedieerd door statines die eNOS-activering versterken en endotheline-1 remmen.

Ten tweede zijn er meldingen dat statines ook neuroprotectief kunnen zijn door schade door vrije radicalen te verminderen, hetzij door de bloedstroom te verbeteren en hypoxie-gemedieerde productie van reactieve zuurstofspecies (ROS) te verminderen, hetzij door directe remming van cytotoxische routes. In het laatste geval kunnen statines neuroparenchymcellen beschermen door remming van iNOS in geactiveerde microglia en astrocyten, wat resulteert in verzwakte cytotoxische schade aan neuronen en oligodendrocyten. Bovendien kunnen statines ook een neuroprotectief effect hebben door glutamaat-gemedieerde excitotoxiciteit te voorkomen.

Samen vormden deze gegevens een overtuigende reden voor het testen van het potentiële therapeutische effect van statines in SPMS. In 2008 begonnen de onderzoekers daarom aan een twee jaar durend dubbelblind, gecontroleerd onderzoek met 140 patiënten, waarbij ze werden gerandomiseerd naar 80 mg simvastatine of placebo. De onlangs gepubliceerde resultaten van dit onderzoek toonden aan dat hersenatrofie met meer dan 40% werd verminderd, naast een vergelijkbaar gunstig effect op twee belangrijke uitkomstmaten voor invaliditeit. Dit is het eerste bewijs dat een medicijn een gunstig effect heeft op de progressie van de SPMS-ziekte. Verrassend genoeg, en in tegenstelling tot de verwachtingen, identificeerden de onderzoekers echter geen enkele modulatie van het immuunsysteem, wat de kritische vraag opriep naar het werkingsmechanisme van statines.

Het is daarom de hypothese dat de neuroprotectieve effecten van statines in SPMS worden gemedieerd door het stimuleren van verbeterde microvasculaire perfusie en/of door remming van oxidatieve schade/neurotoxiciteit. Deze studie zal deze hypothese testen.

Er zijn momenteel geen behandelingen voor SPMS. Aangezien de onderzoekers hebben aangetoond dat simvastatine gunstig was in een fase II-studie, maar geen mechanisme konden ophelderen, is het belangrijk om te proberen het werkingsmechanisme te begrijpen om verdere therapieën te ontwikkelen.

De onderzoekers zullen de impact onderzoeken van hoge doses simvastatine (80 mg/dag) op de cerebrale en retinale bloedperfusie en vasculaire structuur/functie, neuroaxonale densiteit van de hersenen en glutamaatexcitotoxiciteit bij SPMS. Daarnaast zullen verschillende systemische parameters worden geëvalueerd om het effect van een behandeling met hoge doses statines op de immuunfunctie, oxidatieve schade en vasculaire barrièrefunctie te bepalen.

Simvastatine wordt gebruikt buiten de dosering en wijze van toediening. Uit de vorige fase twee-studie bleek dat simvastatine veilig was tot de maximale dosis van 80 mg/dag, gegeven als een enkele dosis 's avonds. Op basis van de aanbevelingen van de SPC en eerdere onderzoeken zal daarom voor dit onderzoek het voorgestelde gebruik van 80 mg Simvastatine worden aangehouden.