Simvastatine dans la sclérose en plaques progressive secondaire (MS-OPT)

Environ 60 % des personnes atteintes de SEP récurrente-rémittente (SEP-RR) entrent dans une phase de SPMS après un intervalle médian de 10 à 15 ans, où l'invalidité s'accumule progressivement en l'absence de rechutes. Une plus faible proportion (15 %), suit une évolution progressive dès le début (SP primaire progressive (PP)). La composante progressive, "neurodégénérative" de la SEP, plutôt que le déficit clinique résultant d'une récupération incomplète de chaque rechute dans la SEP-RR, est la principale cause d'invalidité à long terme. Alors que plus de dix thérapies sont désormais autorisées pour la RRMS, aucune stratégie de traitement, à l'exception d'une étude récente des chercheurs, n'a réussi à ralentir la progression de cette phase débilitante ultérieure.

La névrite optique, inflammation du nerf optique, est un événement courant associé à la SEP entraînant chez 27 % des sujets une déficience visuelle résiduelle. L'impact des dommages résultant d'une lésion inflammatoire du nerf optique peut être visualisé à l'aide de la tomographie par cohérence optique (OCT) comme une réduction à la fois de la couche de cellules ganglionnaires et de l'épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes. Cependant, il est de plus en plus reconnu qu'un certain nombre d'autres changements inflammatoires et neurodégénératifs se produisent dans la rétine des patients atteints de SEP. Ces changements rétiniens, reflétant à la fois la maladie et son niveau d'activité, ont mis en évidence son potentiel en tant que mesure de résultat de substitution pour étudier la préservation de la structure/fonction neuronale et/ou vasculaire après un événement inflammatoire ou au fur et à mesure que la maladie progresse.

Au cours des deux dernières décennies, il y a eu des progrès significatifs dans la compréhension de la SEP menant au traitement de la phase RRMS. Malgré cela, il y a eu un échec à trouver un traitement efficace pour la progression et cela reste un besoin majeur non satisfait, comme l'a souligné l'International Progressive MS Alliance. Les nombreux défis des études progressives, y compris la conception optimale, les résultats sensibles, la durée et le nombre de sujets appropriés, sont progressivement surmontés par la communauté de la SEP, mais jusqu'à présent, l'extension de l'approche anti-inflammatoire qui a été efficace dans la RRMS n'a pas porté ses fruits dans la SPMS. En effet, l'échec du récent essai PPMS utilisant le fingolimod rend le succès de la simvastatine dans l'étude SPMS d'autant plus excitant, d'autant plus que l'évaluation immunologique systémique approfondie de cette dernière étude n'a révélé aucun impact sur le statut immunitaire. Le véritable succès de cette étude de phase II sur la simvastatine pourrait être qu'elle ouvre de nouvelles voies d'investigation motivées par les effets étendus et bien caractérisés des statines sur l'organisme, ainsi qu'un prélude à un essai définitif de phase III. Cette prémisse sous-tend la stratégie de recherche.

Les travaux précliniques se sont concentrés sur le rôle joué par les barrières vasculaires (barrières hémato-encéphalique et hémato-rétinienne) dans le processus inflammatoire et en particulier comment elles soutiennent le trafic leucocytaire vers le système nerveux central (SNC). Cette recherche, ainsi que d'autres, a conduit à l'identification et à la caractérisation des processus de signalisation des cellules endothéliales (CE) qui facilitent la diapédèse leucocytaire et activent les réponses pro-inflammatoires. Les chercheurs ont découvert qu'un régulateur central clé de la voie de signalisation EC soutenant la diapédèse leucocytaire était la petite GTPase Rho, ce qui a conduit à rechercher si les petites GTPases pouvaient être ciblées pharmacologiquement pour réduire la migration aberrante des leucocytes dans le cerveau et la rétine. Étant donné que les petites GTPases nécessitent une modification lipidique post-traductionnelle (prénylation) pour devenir fonctionnelles, les chercheurs ont testé si l'inhibition de la prénylation de Rho avec des inhibiteurs de la prényl transférase (PTI) affectait la migration des lymphocytes. Le traitement des monocouches de cellules endothéliales cérébrales in vitro, ou des animaux induits pour l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE, le modèle animal de la SEP), a entraîné respectivement une inhibition de la migration des lymphocytes et une atténuation de la maladie.

Étant donné que les isoprénoïdes utilisés pour la prénylation post-traductionnelle des petites GTPases sont dérivés de la voie de synthèse du cholestérol, les chercheurs ont ensuite cherché à savoir si les inhibiteurs de la HMGCoA réductase (statines) étaient également capables d'inhiber de manière significative l'activité Rho et de réduire la gravité des maladies inflammatoires cérébrales et rétiniennes. Cette recherche a révélé que les statines réduisaient efficacement la prénylation de Rho et atténuaient la maladie dans des modèles induits expérimentalement de SEP et d'uvéite postérieure. Alors que les chercheurs ont pu démontrer que l'un des effets du traitement par les statines était de modifier la fonction des cellules endothéliales et d'inhiber la migration transendothéliale des leucocytes, il ressort clairement de nombreuses autres études expérimentales que l'efficacité peut également être due à des effets sur d'autres types de cellules telles que cellules immunitaires.

En effet, il est maintenant largement reconnu que les statines ont des propriétés anti-inflammatoires qui agissent indépendamment de leur effet hypocholestérolémiant. En conséquence, il a été démontré que les statines inhibent la présentation de l'Ag restreint au CMH de classe II, atténuent la maturation des cellules présentatrices d'antigène et régulent à la baisse l'activation et la prolifération des cellules T. Parmi les lymphocytes T qui prolifèrent, les statines induisent un passage d'un phénotype Th1 pro-inflammatoire à un phénotype régulateur Th2. De plus, les statines bloquent l'expression des molécules d'adhésion et leurs interactions, inhibent la production de chimiokines et de leurs récepteurs et réduisent la sécrétion de métalloprotéinases matricielles. L'activation du facteur de transcription NFκB, un activateur important des médiateurs pro-inflammatoires, est également inhibée par les statines, parallèlement à une régulation positive concomitante des gènes protecteurs des cellules endothéliales. Enfin, il a été démontré que l'activité de l'oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) est améliorée, tandis que la NOS inductible (iNOS) est inhibée.

Cette remarquable capacité pléiotrope de moduler le système immunitaire et l'inflammation a incité les essais cliniques de statines pour le traitement de la RRMS et d'autres maladies inflammatoires. Dans une de ces études portant sur 30 patients atteints de SEP-RR, la simvastatine (80 mg) prise sur 6 mois a réduit le nombre de lésions cérébrales de 40 %, bien qu'aucun changement dans les scores d'invalidité n'ait été observé au cours de cette courte période d'étude. D'autres études, cependant, n'ont pas réussi à démontrer une amélioration clinique significative de la SEP-RR suite à un traitement par statine seul ou en association avec d'autres médicaments modificateurs de la maladie. Néanmoins, il convient de noter qu'aucune des études jusqu'à présent n'a été suffisamment puissante, ce qui rend impossible toute conclusion définitive.

Bien qu'il existe une justification claire de l'utilisation des statines pour le traitement de la RRMS, dans la SPMS, la justification est moins évidente, car on pense que la progression de la maladie en l'absence de formation de nouvelles plaques est principalement due à la neurodégénérescence (ou perte neuronale). Cela résulte de plusieurs mécanismes, notamment l'activation de la microglie, les lésions oxydatives chroniques, l'accumulation de dommages mitochondriaux dans les axones et l'accumulation de fer liée à l'âge dans le cerveau humain. Alors que les lésions inflammatoires à grande échelle surviennent rarement à ce stade de la maladie, l'inflammation est prédominante dans la SEP progressive, où elle se retrouve dans toute la substance grise et blanche, et dans les méninges, sa forme la plus sévère étant représentée par les follicules ectopiques qui contribuent aux dommages de la matière grise. Cela suggère que compte tenu de leurs actions immunomodulatrices / anti-inflammatoires, les statines pourraient encore apporter certains avantages dans la SPMS. Néanmoins, la perte neuronale est considérée comme la principale caractéristique pathologique, ce qui a soulevé la question de savoir si les statines possèdent également des propriétés neuroprotectrices. Plusieurs sources de données suggèrent que cela pourrait être le cas.

Premièrement, les statines sont de plus en plus considérées comme vasculoprotectrices avec une capacité à améliorer la perfusion vasculaire et à maintenir/améliorer la fonction des vaisseaux sanguins, protégeant ainsi contre les dommages hypoxiques chroniques à long terme. Ceci est pertinent compte tenu des preuves croissantes selon lesquelles un flux sanguin dysfonctionnel/réduit dans la SEP peut prédisposer le tissu à des dommages entraînant un dysfonctionnement des cellules neuronales et, finalement, la mort cellulaire. Ces effets bénéfiques sur la perfusion microvasculaire peuvent être médiés par les statines améliorant l'activation d'eNOS et inhibant l'endothéline-1.

Deuxièmement, il existe des rapports selon lesquels les statines peuvent également être neuroprotectrices en réduisant les dommages causés par les radicaux libres, soit en améliorant le flux sanguin et en réduisant la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) médiées par l'hypoxie, soit par l'inhibition directe des voies cytotoxiques. Dans ce dernier cas, les statines peuvent protéger les cellules neuroparenchymateuses via l'inhibition de l'iNOS dans la microglie et les astrocytes activés, entraînant des dommages cytotoxiques atténués aux neurones et aux oligodendrocytes. De plus, les statines peuvent également exercer un effet neuroprotecteur en empêchant l'excitotoxicité médiée par le glutamate.

Ensemble, ces données ont fourni une justification convaincante pour tester l'effet thérapeutique potentiel des statines dans la SPMS. En 2008, les chercheurs se sont donc lancés dans un essai contrôlé en double aveugle de deux ans sur 140 patients, les randomisant pour recevoir soit 80 mg de simvastatine, soit un placebo. Les résultats récemment publiés de cet essai ont montré que l'atrophie cérébrale avait été réduite de plus de 40 % parallèlement à un effet favorable similaire sur deux mesures majeures des résultats de l'invalidité. Il s'agit de la première preuve d'un médicament ayant un effet bénéfique sur la progression de la maladie SPMS. De manière surprenante, cependant, et contrairement aux attentes, les chercheurs n'ont identifié aucune modulation du système immunitaire, soulevant la question cruciale du mécanisme d'action des statines.

C'est l'hypothèse, par conséquent, que les effets neuroprotecteurs des statines dans la SPMS sont médiés par la stimulation de la perfusion microvasculaire améliorée et/ou par l'inhibition des dommages oxydatifs/de la neurotoxicité. Cette étude testera cette hypothèse.

Il n'existe aucun traitement actuel pour le SPMS. Étant donné que les chercheurs ont démontré que la simvastatine était bénéfique dans un essai de phase II mais n'ont pu élucider aucun mécanisme, il est important d'essayer de comprendre le mécanisme d'action pour développer d'autres thérapies.

Les chercheurs étudieront l'impact de la simvastatine à haute dose (80 mg/jour) sur la perfusion sanguine cérébrale et rétinienne et la structure/fonction vasculaire, la densité neuroaxonale cérébrale et l'excitotoxicité du glutamate dans la SPMS. De plus, divers paramètres systémiques seront évalués pour déterminer l'effet d'un traitement par statine à forte dose sur la fonction immunitaire, les dommages oxydatifs et la fonction de barrière vasculaire.

La simvastatine est utilisée en dehors de sa posologie et de son mode d'administration. L'essai de phase deux précédent a révélé que la simvastatine était sans danger jusqu'à la dose maximale de 80 mg/jour administrée en une seule dose le soir. Sur la base des recommandations du RCP et des études précédentes, l'utilisation proposée de 80mg de Simvastatine sera donc retenue pour cette étude.