Симвастатин при вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе (MS-OPT)

Приблизительно 60% пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим РС (РРРС) переходят в стадию ВПРС после среднего интервала от 10 до 15 лет, когда инвалидность постепенно накапливается при отсутствии рецидивов. Меньшая часть (15%) имеет прогрессирующее течение с самого начала (первично-прогрессирующий (ПП) РС). Прогрессирующий, «нейродегенеративный» компонент РС, а не клинический дефицит, возникающий в результате неполного выздоровления после каждого рецидива РРРС, является доминирующей причиной длительной нетрудоспособности. Хотя в настоящее время лицензировано более десяти методов лечения РРРС, никакие стратегии лечения, за исключением недавнего исследования исследователей, не смогли замедлить прогрессирование этой более поздней изнурительной стадии.

Неврит зрительного нерва, воспаление зрительного нерва, является частым явлением, связанным с рассеянным склерозом, в результате чего у 27% пациентов остаются остаточные нарушения зрения. Воздействие повреждения, возникающего в результате воспалительного поражения зрительного нерва, можно визуализировать с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) как уменьшение толщины слоя ганглиозных клеток и слоя нервных волокон сетчатки. Однако становится все более очевидным, что в сетчатке пациентов с РС возникает ряд других воспалительных и нейродегенеративных изменений. Эти изменения сетчатки, отражающие как заболевание, так и уровень его активности, выдвинули на первый план его потенциал в качестве суррогатной меры исхода для изучения сохранения структуры/функций нейронов и/или сосудов после воспалительного события или по мере прогрессирования заболевания.

За последние два десятилетия были достигнуты значительные успехи в понимании рассеянного склероза, что привело к лечению фазы РРРС. Несмотря на это, не удалось найти эффективное лечение прогрессирования, и это остается серьезной неудовлетворенной потребностью, как подчеркивает Международный альянс прогрессивных РС. Многие проблемы прогрессивных исследований, включая оптимальный дизайн, чувствительные результаты, подходящую длину и количество субъектов, постепенно преодолеваются сообществом РС, но пока расширение противовоспалительного подхода, который был эффективен при РРРС, не принесло результатов при ВПРС. Действительно, неудача недавнего исследования PPMS с использованием финголимода делает успех симвастатина в исследовании SPMS еще более захватывающим, особенно с учетом того, что обширная системная иммунологическая оценка в этом последнем исследовании не выявила влияния на иммунный статус. Настоящий успех этого исследования симвастатина фазы II может заключаться в том, что оно инициирует новые направления исследований, основанные на широкомасштабных и хорошо описанных эффектах статинов на организм, а также является прелюдией к окончательному испытанию фазы III. Эта предпосылка лежит в основе стратегии исследования.

Доклиническая работа была сосредоточена на роли сосудистых барьеров (гематоэнцефалический и гематоэнцефалический барьеры) в воспалительном процессе и, в частности, на том, как они поддерживают движение лейкоцитов в центральную нервную систему (ЦНС). Это исследование, наряду с другими, привело к идентификации и характеристике сигнальных процессов эндотелиальных клеток (ЭК), которые облегчают диапедез лейкоцитов и активируют провоспалительные реакции. Исследователи обнаружили, что ключевым центральным регулятором сигнального пути ЭК, поддерживающего диапедез лейкоцитов, была малая ГТФаза Rho, и это привело к изучению возможности фармакологического воздействия на малые ГТФазы для уменьшения аберрантной миграции лейкоцитов в мозг и сетчатку. Поскольку малым GTPases требуется посттрансляционная модификация липидов (пренилирование), чтобы стать функциональными, исследователи проверили, влияет ли ингибирование пренилирования Rho с помощью ингибиторов пренилтрансферазы (PTI) на миграцию лимфоцитов. Лечение монослоев эндотелиальных клеток головного мозга in vitro или у животных, индуцированных экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (ЭАЭ, животная модель РС), приводило к ингибированию миграции лимфоцитов и ослаблению заболевания соответственно.

Поскольку изопреноиды, используемые для посттрансляционного пренилирования малых GTPases, являются производными от пути синтеза холестерина, исследователи затем исследовали, способны ли ингибиторы HMGCoA-редуктазы (статины) также значительно ингибировать активность Rho и снижать тяжесть воспалительных заболеваний головного мозга и сетчатки. Это исследование показало, что статины эффективно снижают пренилирование Rho и ослабляют заболевание в экспериментально индуцированных моделях рассеянного склероза и заднего увеита. Хотя исследователи смогли продемонстрировать, что одним из эффектов лечения статинами было изменение функции эндотелиальных клеток и ингибирование трансэндотелиальной миграции лейкоцитов, из многих других экспериментальных исследований ясно, что эффективность может быть также обусловлена ​​воздействием на другие типы клеток, такие как иммунные клетки.

Действительно, в настоящее время широко признано, что статины обладают противовоспалительными свойствами, которые действуют независимо от их эффекта снижения уровня холестерина. Соответственно, было показано, что статины ингибируют ограниченную презентацию антигена MHC класса II, ослабляют созревание антигенпрезентирующих клеток и подавляют активацию и пролиферацию Т-клеток. Из тех Т-клеток, которые пролиферируют, статины вызывают переход от провоспалительного фенотипа Th1 к регуляторному фенотипу Th2. Кроме того, статины блокируют экспрессию молекул адгезии и их взаимодействие, ингибируют продукцию хемокинов и их рецепторов и снижают секрецию матриксных металлопротеиназ. Активация фактора транскрипции NFκB, важного активатора провоспалительных медиаторов, также ингибируется статинами наряду с сопутствующей активацией генов защиты эндотелиальных клеток. Наконец, было показано, что активность эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) повышается, в то время как индуцируемая NOS (iNOS) ингибируется.

Эта замечательная плейотропная способность модулировать иммунную систему и воспаление побудила к клиническим испытаниям статинов для лечения RRMS и других воспалительных заболеваний. В одном из таких исследований у 30 пациентов с РРС симвастатин (80 мг), принимаемый в течение 6 месяцев, уменьшал количество поражений головного мозга на 40%, хотя за этот короткий период исследования не наблюдалось никаких изменений в показателях инвалидности. Другие исследования, однако, не смогли продемонстрировать каких-либо значительных клинических улучшений при RRMS после лечения статинами отдельно или в сочетании с другими препаратами, модифицирующими заболевание. Тем не менее, следует отметить, что ни одно из исследований до сих пор не было достаточно мощным, что делает окончательные выводы невозможными.

В то время как существует четкое обоснование использования статинов для лечения РРРС, при ВПРС это обоснование менее очевидно, поскольку считается, что прогрессирование заболевания при отсутствии образования новых бляшек связано преимущественно с нейродегенерацией (или потерей нейронов). Это является результатом нескольких механизмов, включая активацию микроглии, хроническое окислительное повреждение, накопление митохондриальных повреждений в аксонах и возрастное накопление железа в мозге человека. В то время как крупномасштабные воспалительные поражения редко возникают на этой стадии заболевания, воспаление заметно при прогрессирующем рассеянном склерозе, где оно обнаруживается по всему серому и белому веществу, а также в мозговых оболочках, причем его наиболее тяжелая форма представлена ​​эктопическими фолликулами, которые вносят свой вклад. к поражению серого вещества. Это говорит о том, что, учитывая их иммуномодулирующее/противовоспалительное действие, статины все еще могут оказывать некоторую пользу при ВПРС. Тем не менее потеря нейронов рассматривается как ключевой патологический признак, что ставит вопрос о том, обладают ли статины нейропротекторными свойствами. Несколько линий доказательств предполагают, что это может иметь место.

Во-первых, статины все чаще рассматриваются как васкулопротекторы, обладающие способностью улучшать сосудистую перфузию и поддерживать/улучшать функцию кровеносных сосудов, тем самым защищая от длительного хронического гипоксического повреждения. Это уместно, учитывая растущее количество доказательств того, что дисфункциональный/сниженный кровоток при РС может предрасполагать ткани к повреждению, что приводит к дисфункции нейронов и, в конечном итоге, к гибели клеток. Такое благотворное влияние на перфузию микрососудов может быть опосредовано статинами, усиливающими активацию eNOS и ингибирующими эндотелин-1.

Во-вторых, есть сообщения о том, что статины могут также оказывать нейропротекторное действие за счет уменьшения повреждения свободными радикалами либо за счет улучшения кровотока и снижения выработки активных форм кислорода, опосредованных гипоксией (АФК), либо за счет прямого ингибирования цитотоксических путей. В последнем случае статины могут защищать нейропаренхиматозные клетки путем ингибирования iNOS в активированной микроглии и астроцитах, что приводит к ослаблению цитотоксического повреждения нейронов и олигодендроцитов. Кроме того, статины могут также оказывать нейропротекторное действие, предотвращая опосредованную глутаматом эксайтотоксичность.

Вместе эти данные послужили убедительным основанием для тестирования потенциального терапевтического эффекта статинов при ВПРС. Поэтому в 2008 году исследователи приступили к двухлетнему двойному слепому контролируемому исследованию 140 пациентов, рандомизировав их для приема 80 мг симвастатина или плацебо. Недавно опубликованные результаты этого исследования показали, что атрофия головного мозга уменьшилась более чем на 40% наряду с аналогичным благоприятным эффектом на два основных показателя исхода инвалидности. Это первое свидетельство положительного влияния препарата на прогрессирование ВПРС. Удивительно, однако и вопреки ожиданиям, исследователи не выявили какой-либо модуляции иммунной системы, что поставило критический вопрос о механизме действия статинов.

Таким образом, существует гипотеза, что нейропротекторные эффекты статинов при ВПРС опосредованы стимуляцией усиленной микрососудистой перфузии и/или ингибированием окислительного повреждения/нейротоксичности. Это исследование проверит эту гипотезу.

В настоящее время не существует методов лечения SPMS. Учитывая, что исследователи продемонстрировали, что симвастатин был полезен в исследовании фазы II, но не смогли объяснить какой-либо механизм, важно попытаться понять механизм действия для разработки дальнейших методов лечения.

Исследователи изучат влияние высоких доз симвастатина (80 мг/день) на кровоснабжение головного мозга и сетчатки, а также на структуру/функцию сосудов, плотность нейроаксонов головного мозга и эксайтотоксичность глутамата при ВПРС. Кроме того, будут оцениваться различные системные параметры для определения влияния лечения высокими дозами статинов на иммунную функцию, окислительное повреждение и функцию сосудистого барьера.

Симвастатин используется вне дозировки и способа введения. Предыдущая вторая фаза исследования показала, что симвастатин безопасен до максимальной дозы 80 мг/день, принимаемой однократно вечером. Основываясь на рекомендациях SPC и предыдущих исследованиях, предложенное использование 80 мг симвастатина будет использоваться для этого исследования.