속발성 진행성 다발성 경화증에서의 심바스타틴 (MS-OPT)

재발 완화성 다발성 경화증(RRMS) 환자의 약 60%는 10~15년의 중간 간격 후에 SPMS 단계에 진입하며, 재발 없이 장애가 점진적으로 축적됩니다. 더 작은 비율(15%)은 시작부터 진행 과정을 실행합니다(일차 진행(PP) MS). RRMS의 각 재발로 인한 불완전한 회복으로 인한 임상적 결손보다는 MS의 진행성 "신경퇴행성" 구성 요소가 장기 장애의 주된 원인입니다. 현재 10개 이상의 치료법이 RRMS에 대해 허가를 받았지만, 연구자들의 최근 연구를 제외하고 어떤 치료 전략도 이 후기 쇠약 단계의 진행을 늦추는 데 성공하지 못했습니다.

시신경의 염증인 시신경염은 MS와 관련된 흔한 사건으로 대상의 27%가 잔여 시각 손상을 초래합니다. 시신경의 염증성 병변으로 인한 손상의 영향은 광간섭 단층촬영(OCT)을 사용하여 신경절 세포층과 망막 신경 섬유층 두께의 감소로 시각화할 수 있습니다. 그러나 다수의 다른 염증 및 신경퇴행성 변화가 MS 환자의 망막에서 발생한다는 것이 점차 인식되고 있습니다. 질병과 그 활동 수준을 모두 반영하는 이러한 망막 변화는 염증 사건 후 또는 질병이 진행됨에 따라 신경 및/또는 혈관 구조/기능의 보존을 연구하기 위한 대리 결과 측정으로서의 가능성을 강조했습니다.

지난 20년 동안 MS에 대한 이해가 RRMS 단계의 치료로 이어지는 상당한 발전이 있었습니다. 그럼에도 불구하고 진행에 대한 효과적인 치료법을 찾는 데 실패했으며 이는 International Progressive MS Alliance에서 강조한 바와 같이 여전히 충족되지 않은 주요 요구 사항으로 남아 있습니다. 최적의 설계, 민감한 결과, 적절한 길이 및 피험자 수를 포함하는 진보적 연구의 많은 과제는 MS 커뮤니티에 의해 점차 극복되고 있지만 RRMS에서 효과적인 항염증 접근법을 확장하는 것은 아직 SPMS에서 결실을 맺지 못했습니다. 실제로 fingolimod를 사용한 최근 PPMS 실험의 실패는 SPMS 연구에서 심바스타틴의 성공을 더욱 흥미롭게 만들었습니다. 이 심바스타틴 2상 연구의 진정한 성공은 스타틴이 신체에 미치는 광범위하고 잘 특성화된 효과와 결정적인 3상 시험의 전주곡에 의해 추진되는 새로운 조사 방법을 시작했다는 것일 수 있습니다. 이 전제는 연구 전략을 뒷받침합니다.

전임상 작업은 염증 과정에서 혈관 장벽(혈액-뇌 및 혈액 망막 장벽)이 수행하는 역할과 특히 중추신경계(CNS)로의 백혈구 이동을 지원하는 방법에 초점을 맞췄습니다. 이 연구는 다른 연구와 함께 백혈구 투석을 촉진하고 전 염증 반응을 활성화하는 내피 세포(EC) 신호 전달 과정의 식별 및 특성화를 이끌어 냈습니다. 연구자들은 백혈구 투석을 지원하는 EC 신호 전달 경로의 주요 중앙 조절자가 작은 GTPase Rho라는 사실을 발견했으며, 이로 인해 작은 GTPase가 뇌와 망막으로의 비정상적 백혈구 이동을 줄이기 위해 약리학적으로 표적이 될 수 있는지 여부를 조사하게 되었습니다. 작은 GTPase가 기능하기 위해서는 번역 후 지질 변형(prenylation)이 필요하기 때문에 연구원들은 PTI(prenyl transferase inhibitors)로 Rho prenylation의 억제가 림프구 이동에 영향을 미치는지 여부를 테스트했습니다. 시험관 내 뇌 내피 세포 단층 또는 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE, MS의 동물 모델)에 대해 유도된 동물의 처리는 각각 림프구 이동의 억제 및 질병의 약화를 초래했습니다.

작은 GTPase의 번역 후 프레닐화에 사용되는 이소프레노이드가 콜레스테롤 합성 경로에서 파생되기 때문에 연구자들은 다음으로 HMGCoA 환원 효소 억제제(스타틴)가 Rho 활성을 상당히 억제하고 뇌 및 망막 염증 질환의 중증도를 감소시킬 수 있는지 여부를 조사했습니다. 이 연구는 스타틴이 실험적으로 유도된 다발성 경화증 및 후포도막염 모델에서 Rho 프레닐화를 효과적으로 감소시키고 질병을 약화시킨다는 것을 밝혔습니다. 조사자들은 스타틴 치료의 효과 중 하나가 내피 세포 기능을 수정하고 백혈구의 경내피 이동을 억제한다는 것을 입증할 수 있었지만 효능이 다음과 같은 다른 세포 유형에 대한 영향 때문일 수도 있다는 것은 많은 다른 실험 연구에서 분명합니다. 면역 세포.

실제로, 스타틴이 콜레스테롤 저하 효과와 독립적으로 작용하는 항염증 특성을 가지고 있다는 것이 이제 널리 인식되고 있습니다. 따라서 스타틴은 MHC 클래스 II 제한된 Ag 제시를 억제하고 항원 제시 세포 성숙을 약화시키며 T 세포 활성화 및 증식을 하향 조절하는 것으로 나타났습니다. 증식하는 T 세포 중에서 스타틴은 전 염증성 Th1 표현형에서 조절 Th2 표현형으로의 전환을 유도합니다. 또한, 스타틴은 부착 분자 발현 및 이들의 상호 작용을 차단하고, 케모카인 및 그 수용체의 생성을 억제하고, 매트릭스 메탈로프로테이나제의 분비를 감소시킵니다. 전 염증성 매개체의 중요한 활성화 인자인 전사 인자 NFκB의 활성화도 내피 세포 보호 유전자의 수반되는 상향 조절과 함께 스타틴에 의해 억제됩니다. 마지막으로, 내피 산화질소 합성 효소(eNOS) 활성이 강화되는 반면 유도성 NOS(iNOS)는 억제되는 것으로 나타났습니다.

면역계와 염증을 조절하는 이 놀라운 다면발현 능력은 RRMS 및 기타 염증성 질환의 치료를 위한 스타틴의 임상 테스트를 촉발시켰습니다. 30명의 RRMS 환자를 대상으로 한 그러한 연구에서 심바스타틴(80mg)을 6개월 이상 복용하면 뇌 병변의 수가 40% 감소했지만 이 짧은 연구 기간 동안 장애 점수에는 변화가 관찰되지 않았습니다. 그러나 다른 연구에서는 스타틴 단독 치료 또는 다른 질병 조절 약물과의 병용 치료 후 RRMS의 유의한 임상적 개선을 입증하지 못했습니다. 그럼에도 불구하고 지금까지 어떤 연구도 충분히 검증되지 않았기 때문에 결정적인 결론이 불가능하다는 점에 유의해야 합니다.

RRMS 치료에 스타틴을 사용하는 것에 대한 명확한 근거가 있지만, SPMS에서는 새로운 플라크 형성이 없는 질병 진행이 주로 신경변성(또는 신경 손실)으로 인한 것으로 생각되기 때문에 명확한 근거가 없습니다. 이는 미세아교세포 활성화, 만성 산화 손상, 축색 돌기의 미토콘드리아 손상 축적, 인간 뇌의 연령 관련 철 축적 등 여러 메커니즘의 결과입니다. 질병의 이 단계에서는 대규모 염증성 병변이 거의 발생하지 않는 반면, 염증은 진행성 MS에서 두드러지며 회백질 및 백질 전체와 수막에서 발견되며 가장 심각한 형태는 기여하는 이소성 여포로 나타납니다. 회백질 손상. 이것은 면역조절/항염증 작용을 감안할 때 스타틴이 여전히 SPMS에 약간의 이점을 제공할 수 있음을 시사합니다. 그럼에도 불구하고 신경 손실은 중요한 병리학적 특징으로 간주되어 스타틴이 신경 보호 특성도 가지고 있는지에 대한 의문을 제기했습니다. 여러 줄의 증거가 이것이 사실일 수 있음을 시사합니다.

첫째, 스타틴은 점점 더 혈관 관류를 개선하고 혈관 기능을 유지/향상시켜 장기 만성 저산소 손상으로부터 보호하는 능력을 가진 혈관 보호제로 간주되고 있습니다. 이것은 MS에서 기능 장애/감소된 혈류가 조직을 손상시켜 신경 세포 기능 장애 및 궁극적으로 세포 사멸을 초래할 수 있다는 증가하는 증거를 고려할 때 밀접한 관련이 있습니다. 미세혈관 관류에 대한 이러한 유익한 효과는 eNOS 활성화를 강화하고 엔도텔린-1을 억제하는 스타틴을 통해 매개될 수 있습니다.

둘째, 스타틴이 혈류를 개선하고 저산소증에 의해 매개되는 반응성 산소종(ROS) 생산을 줄임으로써 자유 라디칼 손상을 줄이거나 세포 독성 경로를 직접 억제함으로써 신경 보호 효과가 있을 수 있다는 보고가 있습니다. 후자의 경우, 스타틴은 활성화된 미세아교세포 및 성상세포에서 iNOS를 억제하여 신경실질 세포를 보호할 수 있으며, 그 결과 뉴런 및 희소돌기아교세포에 대한 세포독성 손상이 약화됩니다. 또한 스타틴은 글루타메이트 매개 흥분 독성을 방지하여 신경 보호 효과를 발휘할 수도 있습니다.

함께 이러한 데이터는 SPMS에서 스타틴의 잠재적인 치료 효과를 테스트하기 위한 강력한 근거를 제공했습니다. 따라서 2008년 조사관은 140명의 환자를 대상으로 2년간의 이중 맹검 대조 시험을 시작하여 심바스타틴 80mg 또는 위약으로 무작위 배정했습니다. 이 시험의 최근 발표된 결과는 뇌 위축이 두 가지 주요 장애 결과 측정에 유사한 유리한 효과와 함께 40% 이상 감소했음을 보여주었습니다. 이것은 SPMS 질병 진행에 유익한 효과가 있는 약물의 첫 번째 증거입니다. 그러나 놀랍게도 예상과 달리 연구원들은 면역계의 조절을 확인하지 못하여 스타틴 작용 메커니즘에 대한 중요한 질문을 제기했습니다.

따라서 SPMS에서 스타틴의 신경보호 효과는 강화된 미세혈관 관류를 자극하고/하거나 산화적 손상/신경독성을 억제함으로써 매개된다는 가설입니다. 이 연구는 이 가설을 테스트할 것입니다.

현재 SPMS에 대한 치료법은 없습니다. 연구자들이 심바스타틴이 2상 시험에서 유익하다는 것을 입증했지만 어떤 메커니즘도 해명할 수 없었다는 점을 감안할 때 추가 치료법을 개발하기 위해 작용 메커니즘을 이해하려고 시도하고 이해하는 것이 중요합니다.

연구자들은 고용량 심바스타틴(80mg/일)이 SPMS에서 대뇌 및 망막 혈액 관류, 혈관 구조/기능, 뇌 신경축삭 밀도 및 글루타메이트 흥분독성에 미치는 영향을 조사할 것입니다. 또한 고용량 스타틴 치료가 면역 기능, 산화 손상 및 혈관 장벽 기능에 미치는 영향을 결정하기 위해 다양한 전신 매개 변수를 평가할 것입니다.

심바스타틴은 용량 및 투여 방법 이외의 용도로 사용되고 있습니다. 이전의 2상 시험에서 심바스타틴은 저녁에 단일 용량으로 투여되는 최대 용량인 80mg/일까지 안전한 것으로 나타났습니다. 따라서 SPC 및 이전 연구의 권장 사항에 따라 제안된 심바스타틴 80mg 사용이 이 연구에 사용될 것입니다.