Simvastatin i sekundær progressiv multipel sklerose (MS-OPT)

Ca. 60 % af de ramte med relapsing-remitting MS (RRMS) går ind i et SPMS-stadium efter et medianinterval på 10 til 15 år, hvor handicap akkumuleres gradvist i fravær af tilbagefald. En mindre andel (15%) løber et progressivt forløb fra start (primær progressiv (PP) MS). Den progressive, "neurodegenerative" komponent af MS, snarere end det kliniske underskud som følge af ufuldstændig bedring efter hvert tilbagefald i RRMS, er den dominerende årsag til langvarig invaliditet. Mens mere end ti behandlinger nu er godkendt til RRMS, har ingen behandlingsstrategier, med undtagelse af en nylig undersøgelse foretaget af efterforskerne, haft held med at bremse udviklingen af ​​dette senere invaliderende stadium.

Synsnervebetændelse, betændelse i synsnerven, er en almindelig hændelse forbundet med MS, hvilket resulterer i 27 % af forsøgspersonerne med resterende synsnedsættelse. Virkningen af ​​skader opstået af en inflammatorisk læsion i synsnerven kan visualiseres ved hjælp af optisk kohærenstomografi (OCT) som en reduktion i både gangliecellelag og retinal nervefiberlagtykkelse. Det bliver dog i stigende grad værdsat, at en række andre inflammatoriske og neurodegenerative ændringer forekommer i nethinden hos MS-patienter. Disse nethindeforandringer, der afspejler både sygdommen og dens aktivitetsniveau, har fremhævet dens potentiale som et surrogat-resultatmål til at studere bevarelse af neuronal og/eller vaskulær struktur/funktion efter en inflammatorisk hændelse eller efterhånden som sygdommen skrider frem.

I løbet af de sidste to årtier er der sket betydelige fremskridt i forståelsen af ​​MS, der fører til behandling af RRMS-fasen. På trods af dette har der været en fejl i at finde en effektiv behandling for progression, og dette er fortsat et stort udækket behov, som fremhævet af International Progressive MS Alliance. De mange udfordringer ved progressive undersøgelser, herunder optimalt design, følsomme resultater, passende længde og emneantal bliver gradvist overvundet af MS-samfundet, men endnu har udvidelsen af ​​den antiinflammatoriske tilgang, der har været effektiv i RRMS, ikke båret frugt i SPMS. Faktisk gør fejlen i det nylige PPMS-forsøg med fingolimod succesen af ​​simvastatin i SPMS-studiet endnu mere spændende, især da den omfattende systemiske immunologiske vurdering i denne sidstnævnte undersøgelse ikke viste nogen indvirkning på immunstatus. Den virkelige succes med dette simvastatin fase II-studie kan være, at det initierer nye undersøgelsesveje drevet af de vidtrækkende og velkarakteriserede virkninger statiner har på kroppen såvel som en optakt til et endeligt fase III-forsøg. Denne præmis ligger til grund for forskningsstrategien.

Præklinisk arbejde har fokuseret på den rolle, som de vaskulære barrierer (blod-hjerne- og blodretinale barrierer) spiller i den inflammatoriske proces og især hvordan de understøtter leukocyttrafik til centralnervesystemet (CNS). Denne forskning, sammen med andres, førte til identifikation og karakterisering af endotelcelle (EC) signaleringsprocesser, der letter leukocytdiapedesis og aktiverer pro-inflammatoriske reaktioner. Forskerne fandt, at en central central regulator af EC-signalvejen, der understøtter leukocytdiapedese, var den lille GTPase Rho, og dette førte til at undersøge, om små GTPaser kunne målrettes farmakologisk for at reducere afvigende leukocytmigrering ind i hjernen og nethinden. Da små GTPaser kræver posttranslationel lipidmodifikation (prenylering) for at blive funktionel, testede efterforskerne, om inhibering af Rho-prenylering med prenyltransferasehæmmere (PTI'er) påvirker lymfocytmigrering. Behandling af hjerneendotelcellemonolag in vitro eller dyr induceret for eksperimentel autoimmun encephalomyelitis (EAE, dyremodellen for MS), resulterede i henholdsvis hæmning af lymfocytmigrering og svækkelse af sygdommen.

Da isoprenoiderne, der anvendes til post-translationel prenylering af små GTPaser, er afledt af kolesterolsyntesevejen, undersøgte efterforskerne derefter, om HMGCoA-reduktasehæmmere (statiner) også var i stand til signifikant at hæmme Rho-aktivitet og reducere sværhedsgraden af ​​hjerne- og retinal inflammatorisk sygdom. Denne forskning afslørede, at statiner effektivt reducerede Rho-prenylering og svækkede sygdom i eksperimentelt inducerede modeller af MS og posterior uveitis. Mens efterforskerne var i stand til at påvise, at en af ​​virkningerne af statinbehandling var at modificere endotelcellefunktionen og hæmme transendotelmigrering af leukocytter, er det klart fra mange andre eksperimentelle undersøgelser, at effekten også kan skyldes effekter på andre celletyper som f.eks. immunceller.

Faktisk er det nu almindeligt anerkendt, at statiner har antiinflammatoriske egenskaber, der virker uafhængigt af deres kolesterolsænkende effekt. I overensstemmelse hermed har statiner vist sig at hæmme MHC klasse II begrænset Ag-præsentation, svække antigenpræsenterende cellemodning og nedregulere T-celleaktivering og -proliferation. Af de T-celler, der prolifererer, inducerer statiner et skift fra en proinflammatorisk Th1 til en regulatorisk Th2-fænotype. Derudover blokerer statiner adhæsionsmolekyleekspression og deres interaktioner, hæmmer produktionen af ​​kemokiner og deres receptorer og reducerer sekretionen af ​​matrixmetalloproteinaser. Aktivering af transkriptionsfaktoren NFκB, en vigtig aktivator af pro-inflammatoriske mediatorer, hæmmes også af statiner, sideløbende med en samtidig opregulering af endotelcellebeskyttende gener. Endelig er det blevet vist, at aktiviteten af ​​endotelnitrogenoxidsyntase (eNOS) øges, mens inducerbar NOS (iNOS) hæmmes.

Denne bemærkelsesværdige pleiotrope kapacitet til at modulere immunsystemet og inflammation har foranlediget den kliniske test af statiner til behandling af RRMS og andre inflammatoriske sygdomme. I en sådan undersøgelse med 30 patienter med RRMS reducerede simvastatin (80 mg) taget over 6 måneder antallet af hjernelæsioner med 40 %, selvom der ikke blev observeret nogen ændring i handicapscore i denne korte undersøgelsesperiode. Andre undersøgelser har imidlertid ikke vist nogen signifikant klinisk forbedring af RRMS efter statinbehandling alene eller i kombination med andre sygdomsmodificerende lægemidler. Ikke desto mindre skal det bemærkes, at ingen af ​​undersøgelserne hidtil har været tilstrækkelig kraftfulde, hvilket gør definitive konklusioner umulige.

Mens der er et klart rationale for at bruge statiner til behandling af RRMS, er der i SPMS mindre indlysende begrundelse, da sygdomsprogression i fravær af ny plakdannelse menes at skyldes overvejende neurodegeneration (eller neuronalt tab). Dette skyldes flere mekanismer, herunder mikroglia-aktivering, kronisk oxidativ skade, ophobning af mitokondrielle skader i axoner og aldersrelateret jernophobning i den menneskelige hjerne. Mens der sjældent forekommer inflammatoriske læsioner i stor skala på dette stadium af sygdommen, er inflammation fremtrædende ved progressiv MS, hvor den findes i hele det grå og hvide stof og i hjernehinderne, hvor dens mest alvorlige form er repræsenteret af de ektopiske follikler, der bidrager til gråstofskader. Dette antydede, at statiner i betragtning af deres immunmodulerende/anti-inflammatoriske virkninger stadig kan give en vis fordel ved SPMS. Ikke desto mindre betragtes neuronalt tab som det vigtigste patologiske træk, hvilket rejste spørgsmålet, om statiner også har neurobeskyttende egenskaber. Flere beviser tyder på, at dette kan være tilfældet.

For det første ses statiner i stigende grad som vaskulobeskyttende med en kapacitet til at forbedre vaskulær perfusion og vedligeholde/forstærke blodkarfunktionen og dermed beskytte mod langvarig kronisk hypoxisk skade. Dette er relevant i betragtning af de voksende beviser for, at dysfunktionel/reduceret blodgennemstrømning i MS kan disponere vævet for beskadigelse, hvilket resulterer i neuronal celledysfunktion og i sidste ende celledød. Sådanne gavnlige virkninger på mikrovaskulær perfusion kan medieres gennem statiner, der øger eNOS-aktivering og hæmmer endothelin-1.

For det andet er der rapporter om, at statiner også kan være neurobeskyttende ved at reducere skader fra frie radikaler enten ved at forbedre blodgennemstrømningen og reducere produktionen af ​​hypoxi-medierede reaktive oxygenarter (ROS) eller gennem direkte hæmning af cytotoksiske veje. I sidstnævnte tilfælde kan statiner beskytte neuroparenkymale celler via inhibering af iNOS i aktiverede mikroglia og astrocytter, hvilket resulterer i svækket cytotoksisk skade på neuroner og oligodendrocytter. Endvidere kan statiner også udøve en neurobeskyttende virkning ved at forhindre glutamat-medieret excitotoksicitet.

Tilsammen gav disse data et overbevisende rationale for at teste den potentielle terapeutiske effekt af statiner i SPMS. I 2008 påbegyndte efterforskerne derfor et to-årigt dobbeltblindt, kontrolleret forsøg med 140 patienter, der randomiserede dem til enten 80 mg simvastatin eller placebo. De nyligt offentliggjorte resultater af dette forsøg viste, at hjerneatrofi blev reduceret med over 40 % sammen med en lignende gunstig effekt på to store handicapudfaldsmål. Dette er det første bevis på, at et lægemiddel har en gavnlig effekt på SPMS-sygdomsprogression. Overraskende, men i modsætning til forventningerne, identificerede efterforskerne ikke nogen modulering af immunsystemet, hvilket rejser det kritiske spørgsmål om statins virkningsmekanisme.

Det er derfor hypotesen, at de neurobeskyttende virkninger af statiner i SPMS medieres ved at stimulere øget mikrovaskulær perfusion og/eller ved hæmning af oxidativ skade/neurotoksicitet. Denne undersøgelse vil teste denne hypotese.

Der er ingen aktuelle behandlinger for SPMS. Da efterforskerne viste, at simvastatin var gavnligt i et fase II-forsøg, men ikke var i stand til at belyse nogen mekanisme, er det vigtigt at forsøge at forstå virkningsmekanismen for at udvikle yderligere behandlinger.

Forskerne vil undersøge virkningen af ​​højdosis simvastatin (80 mg/dag) på cerebral og retinal blodperfusion og vaskulær struktur/funktion, hjernens neuroaksonale tæthed og glutamatexcitotoksicitet i SPMS. Derudover vil forskellige systemiske parametre blive evalueret for at bestemme effekten af ​​højdosis statinbehandling på immunfunktion, oxidativ skade og vaskulær barrierefunktion.

Simvastatin anvendes uden for dets dosering og indgivelsesmåde. Det tidligere fase to forsøg viste, at simvastatin var sikkert op til den maksimale dosis på 80 mg/dag givet som en enkelt dosis om aftenen. Baseret på anbefalingerne fra produktresuméet og tidligere undersøgelser vil den foreslåede brug af 80 mg Simvastatin derfor blive brugt til denne undersøgelse.