Simvastatina en la Esclerosis Múltiple Progresiva Secundaria (MS-OPT)

Aproximadamente el 60% de los afectados con EM remitente-recurrente (EMRR) ingresan a una etapa de EMSP después de un intervalo medio de 10 a 15 años, donde la discapacidad se acumula gradualmente en ausencia de recaídas. Una proporción más pequeña (15 %), presenta un curso progresivo desde el inicio (EM progresiva primaria (PP)). El componente progresivo "neurodegenerativo" de la EM, más que el déficit clínico resultante de la recuperación incompleta de cada recaída en la EMRR, es la causa dominante de la discapacidad a largo plazo. Si bien ahora hay más de diez terapias autorizadas para la EMRR, ninguna estrategia de tratamiento, con la excepción de un estudio reciente realizado por los investigadores, ha tenido éxito en retrasar la progresión de esta etapa debilitante posterior.

La neuritis óptica, la inflamación del nervio óptico, es un evento común asociado con la EM que resulta en un 27 % de los sujetos con discapacidad visual residual. El impacto del daño que surge de una lesión inflamatoria en el nervio óptico se puede visualizar mediante tomografía de coherencia óptica (OCT) como una reducción en el espesor de la capa de células ganglionares y de la capa de fibras nerviosas de la retina. Sin embargo, se aprecia cada vez más que se producen otros cambios inflamatorios y neurodegenerativos en la retina de los pacientes con EM. Estos cambios en la retina, que reflejan tanto la enfermedad como su nivel de actividad, han resaltado su potencial como medida de resultado sustituta para estudiar la preservación de la estructura/función neuronal y/o vascular después de un evento inflamatorio o a medida que avanza la enfermedad.

Durante las últimas dos décadas ha habido avances significativos en la comprensión de la EM que conducen al tratamiento de la fase de EMRR. A pesar de esto, no se ha podido encontrar un tratamiento eficaz para la progresión y esta sigue siendo una importante necesidad no satisfecha, como destaca la International Progressive MS Alliance. La comunidad de EM está superando gradualmente los muchos desafíos de los estudios progresivos, incluido el diseño óptimo, los resultados sensibles, la duración adecuada y el número de sujetos, pero hasta ahora la ampliación del enfoque antiinflamatorio que ha sido eficaz en la EMRR no ha dado frutos en la EMSP. De hecho, el fracaso del reciente ensayo de PPMS con fingolimod hace que el éxito de la simvastatina en el estudio de SPMS sea aún más emocionante, especialmente porque la extensa evaluación inmunológica sistémica en este último estudio no reveló ningún impacto en el estado inmunológico. El verdadero éxito de este estudio de fase II de simvastatina puede ser que abre nuevas vías de investigación impulsadas por los efectos amplios y bien caracterizados que tienen las estatinas en el organismo, así como un preludio de un ensayo definitivo de fase III. Esta premisa sustenta la estrategia de investigación.

El trabajo preclínico se ha centrado en el papel que desempeñan las barreras vasculares (las barreras hematoencefálica y hematorretiniana) en el proceso inflamatorio y, en particular, cómo apoyan el tráfico de leucocitos al sistema nervioso central (SNC). Esta investigación, junto con la de otros, condujo a la identificación y caracterización de los procesos de señalización de las células endoteliales (EC) que facilitan la diapédesis de los leucocitos y activan las respuestas proinflamatorias. Los investigadores encontraron que un regulador central clave de la vía de señalización de EC que respalda la diapédesis de los leucocitos era la pequeña GTPasa Rho, y esto condujo a investigar si las pequeñas GTPasas podrían dirigirse farmacológicamente para reducir la migración aberrante de leucocitos al cerebro y la retina. Dado que las GTPasas pequeñas requieren una modificación de lípidos postraduccional (prenilación) para volverse funcionales, los investigadores probaron si la inhibición de la prenilación de Rho con inhibidores de la prenil transferasa (PTI) afecta la migración de linfocitos. El tratamiento de monocapas de células endoteliales cerebrales in vitro, o animales inducidos por encefalomielitis autoinmune experimental (EAE, el modelo animal de EM), dio como resultado la inhibición de la migración de linfocitos y la atenuación de la enfermedad, respectivamente.

Dado que los isoprenoides utilizados para la prenilación postraduccional de pequeñas GTPasas se derivan de la vía de síntesis del colesterol, los investigadores investigaron a continuación si los inhibidores de la HMGCoA reductasa (estatinas) también podían inhibir significativamente la actividad de Rho y reducir la gravedad de la enfermedad inflamatoria cerebral y retiniana. Esta investigación reveló que las estatinas redujeron eficazmente la prenilación de Rho y atenuaron la enfermedad en modelos de EM y uveítis posterior inducidos experimentalmente. Si bien los investigadores pudieron demostrar que uno de los efectos del tratamiento con estatinas era modificar la función de las células del endotelio e inhibir la migración transendotelial de los leucocitos, está claro a partir de muchos otros estudios experimentales que la eficacia también puede deberse a los efectos en otros tipos de células, como células inmunes.

De hecho, ahora se reconoce ampliamente que las estatinas tienen propiedades antiinflamatorias que funcionan independientemente de su efecto reductor del colesterol. En consecuencia, se ha demostrado que las estatinas inhiben la presentación de Ag restringida por MHC de clase II, atenúan la maduración de células presentadoras de antígenos y regulan a la baja la activación y proliferación de células T. De aquellas células T que proliferan, las estatinas inducen un cambio de un fenotipo Th1 proinflamatorio a un fenotipo Th2 regulador. Además, las estatinas bloquean la expresión de moléculas de adhesión y sus interacciones, inhiben la producción de quimiocinas y sus receptores y reducen la secreción de metaloproteinasas de matriz. Las estatinas también inhiben la activación del factor de transcripción NFκB, un importante activador de los mediadores proinflamatorios, junto con una regulación ascendente concomitante de los genes protectores de las células endoteliales. Finalmente, se ha demostrado que se potencia la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), mientras que se inhibe la NOS inducible (iNOS).

Esta notable capacidad pleiotrópica para modular el sistema inmunitario y la inflamación ha impulsado las pruebas clínicas de estatinas para el tratamiento de la EMRR y otras enfermedades inflamatorias. En uno de estos estudios en 30 pacientes con EMRR, la simvastatina (80 mg) administrada durante 6 meses redujo el número de lesiones cerebrales en un 40 %, aunque no se observaron cambios en las puntuaciones de discapacidad durante este breve período de estudio. Sin embargo, otros estudios no han podido demostrar ninguna mejora clínica significativa en la EMRR después del tratamiento con estatinas solas o en combinación con otros fármacos modificadores de la enfermedad. Sin embargo, cabe señalar que ninguno de los estudios hasta el momento ha tenido suficiente potencia, lo que hace imposible sacar conclusiones definitivas.

Si bien existe una justificación clara para el uso de estatinas para el tratamiento de la EMRR, en el caso de la EMSP existe una justificación menos obvia, ya que se cree que la progresión de la enfermedad en ausencia de formación de nuevas placas se debe principalmente a la neurodegeneración (o pérdida neuronal). Esto es el resultado de varios mecanismos, incluida la activación de la microglía, la lesión oxidativa crónica, la acumulación de daño mitocondrial en los axones y la acumulación de hierro relacionada con la edad en el cerebro humano. Mientras que las lesiones inflamatorias a gran escala rara vez ocurren en esta etapa de la enfermedad, la inflamación es prominente en la EM progresiva, donde se encuentra en toda la sustancia gris y blanca, y en las meninges, y su forma más grave está representada por los folículos ectópicos que contribuyen. al daño de la materia gris. Esto sugirió que, dadas sus acciones inmunomoduladoras/antiinflamatorias, las estatinas aún podrían proporcionar algún beneficio en la EMSP. No obstante, la pérdida neuronal se considera la característica patológica clave, lo que planteó la cuestión de si las estatinas también poseen propiedades neuroprotectoras. Varias líneas de evidencia sugieren que este puede ser el caso.

En primer lugar, las estatinas se ven cada vez más como vasculoprotectoras con capacidad para mejorar la perfusión vascular y mantener/mejorar la función de los vasos sanguíneos, protegiendo así contra el daño hipóxico crónico a largo plazo. Esto es relevante dada la creciente evidencia de que el flujo sanguíneo disfuncional/reducido en la EM puede predisponer al tejido al daño que resulta en la disfunción de las células neuronales y, en última instancia, en la muerte celular. Dichos efectos beneficiosos sobre la perfusión microvascular pueden estar mediados por las estatinas que mejoran la activación de eNOS e inhiben la endotelina-1.

En segundo lugar, hay informes de que las estatinas también pueden ser neuroprotectoras al reducir el daño de los radicales libres, ya sea mejorando el flujo sanguíneo y reduciendo la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mediada por hipoxia, o mediante la inhibición directa de las vías citotóxicas. En este último caso, las estatinas pueden proteger las células neuroparenquimatosas a través de la inhibición de iNOS en la microglía y los astrocitos activados, lo que da como resultado un daño citotóxico atenuado en las neuronas y los oligodendrocitos. Además, las estatinas también pueden ejercer un efecto neuroprotector al prevenir la excitotoxicidad mediada por glutamato.

Juntos, estos datos proporcionaron una razón convincente para probar el efecto terapéutico potencial de las estatinas en la EMSP. Por lo tanto, en 2008, los investigadores se embarcaron en un ensayo controlado doble ciego de dos años de duración con 140 pacientes, asignándolos al azar a 80 mg de simvastatina o placebo. Los resultados de este ensayo publicados recientemente mostraron que la atrofia cerebral se redujo en más del 40% junto con un efecto favorable similar en dos importantes medidas de resultado de discapacidad. Esta es la primera evidencia de un fármaco que tiene un efecto beneficioso sobre la progresión de la enfermedad de SPMS. Sorprendentemente, sin embargo, y contrariamente a las expectativas, los investigadores no identificaron ninguna modulación del sistema inmunitario, lo que plantea la cuestión fundamental del mecanismo de acción de las estatinas.

Por lo tanto, la hipótesis es que los efectos neuroprotectores de las estatinas en la EMSP están mediados por la estimulación de la perfusión microvascular mejorada y/o por la inhibición del daño oxidativo/neurotoxicidad. Este estudio probará esta hipótesis.

No hay tratamientos actuales para SPMS. Dado que los investigadores demostraron que la simvastatina fue beneficiosa en un ensayo de fase II pero no pudieron dilucidar ningún mecanismo, es importante intentar comprender el mecanismo de acción para desarrollar otras terapias.

Los investigadores investigarán el impacto de dosis altas de simvastatina (80 mg/día) en la perfusión sanguínea cerebral y retiniana y la estructura/función vascular, la densidad neuroaxonal cerebral y la excitotoxicidad del glutamato en la EMSP. Además, se evaluarán varios parámetros sistémicos para determinar el efecto del tratamiento con estatinas en dosis altas sobre la función inmunitaria, el daño oxidativo y la función de la barrera vascular.

La simvastatina se está utilizando fuera de su posología y forma de administración. El ensayo de fase dos anterior encontró que la simvastatina era segura hasta la dosis máxima de 80 mg/día administrada como dosis única por la noche. En base a las recomendaciones del SPC y estudios previos, el uso propuesto de 80 mg de simvastatina, por lo tanto, se utilizará para este estudio.