Simvastatin u sekundární progresivní roztroušené sklerózy (MS-OPT)

Přibližně 60 % postižených relabující-remitující RS (RRMS) vstupuje do stadia SPMS po středním intervalu 10 až 15 let, kde se postižení postupně kumuluje bez recidiv. Menší podíl (15 %) má progresivní průběh od začátku (primární progresivní (PP) RS). Progresivní, "neurodegenerativní" složka RS, spíše než klinický deficit vyplývající z neúplného zotavení z každého relapsu u RRMS, je dominantní příčinou dlouhodobé invalidity. Zatímco pro RRMS je nyní licencováno více než deset terapií, žádné léčebné strategie, s výjimkou nedávné studie výzkumníků, neuspěly ve zpomalení progrese tohoto pozdějšího oslabujícího stádia.

Zánět zrakového nervu, zánět zrakového nervu, je běžnou událostí spojenou s RS, která má za následek 27 % subjektů s reziduálním poškozením zraku. Dopad poškození vzniklého zánětlivou lézí v očním nervu lze vizualizovat pomocí optické koherentní tomografie (OCT) jako zmenšení jak vrstvy gangliových buněk, tak tloušťky vrstvy nervových vláken sítnice. Stále více se však uznává, že na sítnici pacientů s RS dochází k řadě dalších zánětlivých a neurodegenerativních změn. Tyto změny sítnice, odrážející jak onemocnění, tak úroveň jeho aktivity, zdůraznily jeho potenciál jako náhradního výsledného měřítka pro studium zachování neuronální a/nebo vaskulární struktury/funkce po zánětlivé příhodě nebo při progresi onemocnění.

Během posledních dvou desetiletí došlo k významnému pokroku v chápání RS vedoucí k léčbě fáze RRMS. Navzdory tomu se nepodařilo najít účinnou léčbu progrese, což zůstává hlavní nenaplněnou potřebou, jak zdůraznila International Progressive MS Alliance. Mnoho problémů progresivních studií, včetně optimálního designu, citlivých výsledků, vhodné délky a počtu subjektů, jsou postupně překonány komunitou RS, ale dosud rozšíření protizánětlivého přístupu, který byl účinný u RRMS, nepřineslo ovoce u SPMS. Neúspěch nedávné studie PPMS s použitím fingolimodu činí úspěch simvastatinu ve studii SPMS o to více vzrušujícím, zvláště když rozsáhlé systémové imunologické hodnocení v této poslední studii neodhalilo žádný vliv na imunitní stav. Skutečným úspěchem této studie fáze II se simvastatinem může být to, že zahajuje nové cesty výzkumu vedené širokými a dobře charakterizovanými účinky, které statiny mají na tělo, a také předehrou k definitivní studii fáze III. Tento předpoklad je základem výzkumné strategie.

Preklinické práce se zaměřily na roli, kterou hrají vaskulární bariéry (hematoencefalická a hematoretinální bariéra) v zánětlivém procesu a zejména na to, jak podporují transport leukocytů do centrálního nervového systému (CNS). Tento výzkum spolu s dalšími vedl k identifikaci a charakterizaci signalizačních procesů endoteliálních buněk (EC), které usnadňují diapedézu leukocytů a aktivují prozánětlivé reakce. Výzkumníci zjistili, že klíčovým centrálním regulátorem signální dráhy EC podporující diapedézu leukocytů byla malá GTPáza Rho, a to vedlo ke zkoumání, zda lze malé GTPázy farmakologicky zacílit za účelem snížení aberantní migrace leukocytů do mozku a sítnice. Protože malé GTPázy vyžadují posttranslační modifikaci lipidů (prenylaci), aby se staly funkčními, výzkumníci testovali, zda inhibice Rho prenylace inhibitory prenyltransferázy (PTI) ovlivňuje migraci lymfocytů. Léčba monovrstev mozkových endoteliálních buněk in vitro nebo zvířat indukovaných pro experimentální autoimunitní encefalomyelitidu (EAE, zvířecí model RS) vedla k inhibici migrace lymfocytů, respektive zmírnění onemocnění.

Protože izoprenoidy používané pro posttranslační prenylaci malých GTPáz jsou odvozeny z dráhy syntézy cholesterolu, výzkumníci dále zkoumali, zda jsou inhibitory HMGCoA reduktázy (statiny) také schopny významně inhibovat aktivitu Rho a snížit závažnost zánětlivého onemocnění mozku a sítnice. Tento výzkum odhalil, že statiny účinně snižovaly prenylaci Rho a zmírňovaly onemocnění v experimentálně indukovaných modelech RS a zadní uveitidy. Zatímco výzkumníci byli schopni prokázat, že jedním z účinků léčby statiny bylo modifikovat funkci endoteliálních buněk a inhibovat transendoteliální migraci leukocytů, z mnoha dalších experimentálních studií je jasné, že účinnost může být také způsobena účinky na jiné typy buněk, jako je např. imunitní buňky.

Ve skutečnosti je nyní široce uznáváno, že statiny mají protizánětlivé vlastnosti, které působí nezávisle na jejich účinku na snižování cholesterolu. V souladu s tím bylo prokázáno, že statiny inhibují prezentaci Ag omezenou na MHC II. třídy, zeslabují zrání buněk prezentujících antigen a snižují aktivaci a proliferaci T buněk. Z těch T buněk, které proliferují, statiny indukují posun od prozánětlivého Th1 k regulačnímu Th2 fenotypu. Kromě toho statiny blokují expresi adhezních molekul a jejich interakce, inhibují produkci chemokinů a jejich receptorů a snižují sekreci matrixových metaloproteináz. Aktivace transkripčního faktoru NFκB, důležitého aktivátoru prozánětlivých mediátorů, je také inhibována statiny, spolu se současnou upregulací ochranných genů endoteliálních buněk. Konečně se ukázalo, že aktivita endoteliální syntázy oxidu dusnatého (eNOS) je zvýšena, zatímco indukovatelná NOS (iNOS) je inhibována.

Tato pozoruhodná pleiotropní kapacita pro modulaci imunitního systému a zánětu podnítila klinické testování statinů pro léčbu RRMS a dalších zánětlivých onemocnění. V jedné takové studii u 30 pacientů s RRMS snížil simvastatin (80 mg) užívaný po dobu 6 měsíců počet mozkových lézí o 40 %, ačkoli během tohoto krátkého studijního období nebyla pozorována žádná změna ve skóre invalidity. Jiné studie však neprokázaly žádné významné klinické zlepšení RRMS po léčbě statiny samotnými nebo v kombinaci s jinými léky modifikujícími onemocnění. Nicméně je třeba poznamenat, že žádná z dosavadních studií nebyla dostatečně podložená, což znemožňuje vyvodit konečné závěry.

Zatímco pro použití statinů k léčbě RRMS existuje jasné zdůvodnění, u SPMS je opodstatnění méně zřejmé, protože se předpokládá, že progrese onemocnění při absenci tvorby nových plaků je způsobena převážně neurodegenerací (nebo ztrátou neuronů). To vyplývá z několika mechanismů, včetně aktivace mikroglií, chronického oxidačního poškození, akumulace mitochondriálního poškození v axonech a akumulace železa v lidském mozku související s věkem. Zatímco zánětlivé léze velkého rozsahu se v této fázi onemocnění vyskytují jen zřídka, zánět je prominentní u progresivní RS, kde se nachází v celé šedé a bílé hmotě a v mozkových plenách, přičemž jeho nejzávažnější formu představují ektopické folikuly, které přispívají k poškození šedé hmoty. To naznačuje, že vzhledem k jejich imunomodulačním / protizánětlivým účinkům mohou statiny stále poskytovat určitý přínos při SPMS. Nicméně ztráta neuronů je považována za klíčový patologický rys, který vyvolal otázku, zda statiny mají také neuroprotektivní vlastnosti. Několik linií důkazů naznačuje, že tomu tak může být.

Za prvé, statiny jsou stále více považovány za vaskuloprotektivní se schopností zlepšovat vaskulární perfuzi a udržovat/zlepšovat funkci krevních cév, čímž chrání před dlouhodobým chronickým hypoxickým poškozením. To je relevantní vzhledem k rostoucím důkazům, že dysfunkční/snížený průtok krve u RS může predisponovat tkáň k poškození, které má za následek dysfunkci neuronových buněk a nakonec buněčnou smrt. Takové příznivé účinky na mikrovaskulární perfuzi mohou být zprostředkovány prostřednictvím statinů zvyšujících aktivaci eNOS a inhibujících endotelin-1.

Za druhé, existují zprávy, že statiny mohou být také neuroprotektivní prostřednictvím snížení poškození volnými radikály buď zlepšením průtoku krve a snížením produkce reaktivních forem kyslíku zprostředkované hypoxií (ROS) nebo přímou inhibicí cytotoxických cest. V druhém případě mohou statiny chránit neuroparenchymální buňky prostřednictvím inhibice iNOS v aktivovaných mikrogliích a astrocytech, což vede k oslabenému cytotoxickému poškození neuronů a oligodendrocytů. Kromě toho mohou statiny také vykazovat neuroprotektivní účinek tím, že zabraňují excitotoxicitě zprostředkované glutamátem.

Společně tyto údaje poskytly přesvědčivé zdůvodnění pro testování potenciálního terapeutického účinku statinů u SPMS. V roce 2008 proto vyšetřovatelé zahájili dvouletou dvojitě zaslepenou kontrolovanou studii se 140 pacienty, které byly randomizovány buď na 80 mg simvastatinu, nebo na placebo. Nedávno publikované výsledky této studie ukázaly, že mozková atrofie byla snížena o více než 40 % spolu s podobným příznivým účinkem na dvě hlavní ukazatele výsledku postižení. Jde o první důkaz, že lék má příznivý vliv na progresi SPMS onemocnění. Překvapivě však a na rozdíl od očekávání výzkumníci nezjistili žádnou modulaci imunitního systému, což vyvolalo kritickou otázku mechanismu účinku statinu.

Existuje tedy hypotéza, že neuroprotektivní účinky statinů u SPMS jsou zprostředkovány stimulací zvýšené mikrovaskulární perfuze a/nebo inhibicí oxidačního poškození/neurotoxicity. Tato studie tuto hypotézu ověří.

Neexistují žádné současné způsoby léčby SPMS. Vzhledem k tomu, že výzkumníci prokázali, že simvastatin byl prospěšný ve studii fáze II, ale nebyli schopni objasnit žádný mechanismus, je důležité pokusit se pochopit mechanismus účinku pro vývoj dalších terapií.

Výzkumníci budou zkoumat dopad vysokých dávek simvastatinu (80 mg/den) na mozkovou a retinální krevní perfuzi a vaskulární strukturu/funkci, mozkovou neuroaxonální hustotu a glutamátovou excitotoxicitu u SPMS. Kromě toho budou hodnoceny různé systémové parametry, aby se určil účinek léčby vysokými dávkami statinu na imunitní funkci, oxidační poškození a funkci vaskulární bariéry.

Simvastatin se používá mimo jeho dávkování a způsob podávání. Předchozí studie fáze dvě zjistila, že simvastatin je bezpečný až do maximální dávky 80 mg/den podávané v jedné dávce večer. Na základě doporučení souhrnu údajů o přípravku a předchozích studií bude proto pro tuto studii použito navrhované použití 80 mg simvastatinu.