Symwastatyna w wtórnie postępującym stwardnieniu rozsianym (MS-OPT)

Około 60% osób dotkniętych rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS) wchodzi w fazę SPMS po średnim okresie wynoszącym 10 do 15 lat, w którym niepełnosprawność kumuluje się stopniowo przy braku nawrotów. Mniejszy odsetek (15%) prowadzi progresywny kurs od początku (pierwotnie postępujące (PP) stwardnienie rozsiane). Postępująca, „neurodegeneracyjna” składowa stwardnienia rozsianego, a nie deficyt kliniczny wynikający z niepełnego powrotu do zdrowia po każdym nawrocie w RRMS, jest dominującą przyczyną długotrwałej niepełnosprawności. Podczas gdy ponad dziesięć terapii jest obecnie zarejestrowanych dla RRMS, żadna strategia leczenia, z wyjątkiem niedawnego badania przeprowadzonego przez badaczy, nie odniosła sukcesu w spowolnieniu postępu tego późniejszego osłabiającego stadium.

Zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie nerwu wzrokowego, jest częstym zdarzeniem związanym ze stwardnieniem rozsianym, skutkującym resztkowym upośledzeniem wzroku u 27% pacjentów. Wpływ uszkodzenia wynikającego ze zmiany zapalnej w nerwie wzrokowym można zobrazować za pomocą optycznej koherentnej tomografii (OCT) jako zmniejszenie grubości zarówno warstwy komórek zwojowych, jak i warstwy włókien nerwowych siatkówki. Jednak coraz częściej docenia się fakt, że w siatkówce pacjentów z SM występuje szereg innych zmian zapalnych i neurodegeneracyjnych. Te zmiany w siatkówce, odzwierciedlające zarówno chorobę, jak i poziom jej aktywności, uwydatniły jej potencjał jako zastępczej miary wyników w badaniu zachowania struktury / funkcji neuronów i / lub naczyń po incydencie zapalnym lub w miarę postępu choroby.

W ciągu ostatnich dwóch dekad nastąpił znaczący postęp w zrozumieniu SM, prowadzący do leczenia fazy RRMS. Mimo to nie udało się znaleźć skutecznego leczenia progresji i pozostaje to główną niezaspokojoną potrzebą, jak podkreślił International Progressive MS Alliance. Społeczność stwardnienia rozsianego stopniowo pokonuje wiele wyzwań postępowych badań, w tym optymalny projekt, czułe wyniki, odpowiednią długość i liczbę pacjentów, ale jak dotąd rozszerzenie podejścia przeciwzapalnego, które było skuteczne w RRMS, nie przyniosło owoców w SPMS. Rzeczywiście niepowodzenie niedawnej próby PPMS z użyciem fingolimodu sprawia, że ​​sukces symwastatyny w badaniu SPMS jest tym bardziej ekscytujący, zwłaszcza że szeroko zakrojona ogólnoustrojowa ocena immunologiczna w tym ostatnim badaniu nie wykazała wpływu na stan odporności. Prawdziwy sukces tego badania fazy II symwastatyny może polegać na tym, że zapoczątkowuje ono nowe kierunki badań oparte na szeroko zakrojonych i dobrze scharakteryzowanych efektach, jakie statyny wywierają na organizm, a także stanowi wstęp do ostatecznego badania fazy III. Ta przesłanka leży u podstaw strategii badawczej.

Prace przedkliniczne koncentrowały się na roli odgrywanej przez bariery naczyniowe (bariery krew-mózg i krew-siatkówka) w procesie zapalnym, aw szczególności na tym, jak wspierają one transport leukocytów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Badania te, wraz z innymi badaniami, doprowadziły do ​​identyfikacji i scharakteryzowania procesów sygnalizacyjnych komórek śródbłonka (EC), które ułatwiają diapedezę leukocytów i aktywują reakcje prozapalne. Badacze odkryli, że kluczowym centralnym regulatorem szlaku sygnałowego EC wspomagającego diapedezę leukocytów była mała GTPaza Rho, co doprowadziło do zbadania, czy małe GTPazy można ukierunkować farmakologicznie w celu zmniejszenia nieprawidłowej migracji leukocytów do mózgu i siatkówki. Ponieważ małe GTPazy wymagają potranslacyjnej modyfikacji lipidów (prenylacji), badacze sprawdzili, czy hamowanie prenylacji Rho za pomocą inhibitorów transferazy prenylowej (PTI) wpływa na migrację limfocytów. Leczenie monowarstw komórek śródbłonka mózgu in vitro lub zwierząt wywołanych eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu i rdzenia (EAE, zwierzęcy model SM) skutkowało odpowiednio zahamowaniem migracji limfocytów i osłabieniem choroby.

Ponieważ izoprenoidy stosowane do potranslacyjnej prenylacji małych GTPaz pochodzą ze szlaku syntezy cholesterolu, badacze następnie zbadali, czy inhibitory reduktazy HMGCoA (statyny) były również w stanie znacząco hamować aktywność Rho i zmniejszać nasilenie choroby zapalnej mózgu i siatkówki. Badanie to ujawniło, że statyny skutecznie zmniejszały prenylację Rho i osłabiały chorobę w eksperymentalnie indukowanych modelach SM i zapalenia tylnego odcinka błony naczyniowej oka. Podczas gdy badacze byli w stanie wykazać, że jednym ze skutków leczenia statynami była modyfikacja funkcji komórek śródbłonka i hamowanie przezśródbłonkowej migracji leukocytów, z wielu innych badań eksperymentalnych jasno wynika, że ​​skuteczność może być również spowodowana wpływem na inne typy komórek, takie jak komórki odpornościowe.

Rzeczywiście, obecnie powszechnie uznaje się, że statyny mają właściwości przeciwzapalne, które działają niezależnie od ich działania obniżającego poziom cholesterolu. W związku z tym wykazano, że statyny hamują ograniczoną prezentację Ag MHC klasy II, osłabiają dojrzewanie komórek prezentujących antygen i zmniejszają aktywację i proliferację komórek T. Spośród tych limfocytów T, które namnażają się, statyny indukują przejście od prozapalnego fenotypu Th1 do regulacyjnego fenotypu Th2. Ponadto statyny blokują ekspresję cząsteczek adhezyjnych i ich interakcje, hamują produkcję chemokin i ich receptorów oraz zmniejszają wydzielanie metaloproteinaz macierzy. Aktywacja czynnika transkrypcyjnego NFκB, ważnego aktywatora mediatorów prozapalnych, jest również hamowana przez statyny, wraz z towarzyszącą regulacją w górę genów chroniących komórki śródbłonka. Wreszcie wykazano, że aktywność śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS) jest zwiększona, podczas gdy indukowalny NOS (iNOS) jest hamowany.

Ta niezwykła zdolność plejotropowa do modulowania układu odpornościowego i stanu zapalnego skłoniła do badań klinicznych statyn w leczeniu RRMS i innych chorób zapalnych. W jednym z takich badań z udziałem 30 pacjentów z RRMS symwastatyna (80 mg) przyjmowana przez 6 miesięcy zmniejszyła liczbę uszkodzeń mózgu o 40%, chociaż w tym krótkim okresie badania nie zaobserwowano żadnych zmian w wynikach niepełnosprawności. Jednak inne badania nie wykazały żadnej znaczącej poprawy klinicznej w RRMS po leczeniu statyną samą lub w połączeniu z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. Niemniej jednak należy zauważyć, że żadne z dotychczasowych badań nie miało wystarczającej mocy, co uniemożliwia ostateczne wyciągnięcie wniosków.

Podczas gdy istnieje wyraźne uzasadnienie stosowania statyn w leczeniu RRMS, w SPMS jest mniej oczywiste uzasadnienie, ponieważ uważa się, że postęp choroby przy braku tworzenia się nowych płytek jest spowodowany głównie neurodegeneracją (lub utratą neuronów). Wynika to z kilku mechanizmów, w tym aktywacji mikrogleju, chronicznego uszkodzenia oksydacyjnego, nagromadzenia uszkodzeń mitochondriów w aksonach i związanej z wiekiem akumulacji żelaza w ludzkim mózgu. Podczas gdy zmiany zapalne na dużą skalę rzadko występują na tym etapie choroby, stan zapalny jest widoczny w postępującym SM, gdzie występuje w istocie szarej i białej oraz w oponach mózgowych, przy czym najcięższą postać reprezentują pęcherzyki ektopowe, które przyczyniają się do do uszkodzenia istoty szarej. Sugeruje to, że biorąc pod uwagę ich działanie immunomodulujące / przeciwzapalne, statyny mogą nadal przynosić pewne korzyści w SPMS. Niemniej jednak utrata neuronów jest uważana za kluczową cechę patologiczną, co rodzi pytanie, czy statyny mają również właściwości neuroprotekcyjne. Kilka linii dowodów sugeruje, że tak może być.

Po pierwsze, statyny są coraz częściej postrzegane jako środki chroniące naczynia krwionośne, które mają zdolność poprawiania perfuzji naczyniowej i utrzymywania/wzmacniania funkcji naczyń krwionośnych, chroniąc w ten sposób przed długotrwałym, przewlekłym uszkodzeniem spowodowanym niedotlenieniem. Jest to istotne, biorąc pod uwagę rosnącą liczbę dowodów na to, że dysfunkcyjny/zmniejszony przepływ krwi w SM może predysponować tkankę do uszkodzenia skutkującego dysfunkcją komórek nerwowych i ostatecznie śmiercią komórki. W tak korzystnym wpływie na perfuzję mikrokrążenia mogą pośredniczyć statyny zwiększające aktywację eNOS i hamujące endotelinę-1.

Po drugie, istnieją doniesienia, że ​​statyny mogą również działać neuroprotekcyjnie poprzez zmniejszanie uszkodzeń wywołanych przez wolne rodniki poprzez poprawę przepływu krwi i zmniejszenie produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) za pośrednictwem niedotlenienia lub poprzez bezpośrednie hamowanie szlaków cytotoksycznych. W tym drugim przypadku statyny mogą chronić komórki nerwowo-miąższowe poprzez hamowanie iNOS w aktywowanym mikrogleju i astrocytach, co skutkuje osłabionym cytotoksycznym uszkodzeniem neuronów i oligodendrocytów. Ponadto statyny mogą również wywierać działanie neuroprotekcyjne poprzez zapobieganie ekscytotoksyczności, w której pośredniczy glutaminian.

Łącznie dane te dostarczyły przekonujących przesłanek do testowania potencjalnego efektu terapeutycznego statyn w SPMS. Dlatego w 2008 roku badacze rozpoczęli dwuletnie, kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą na 140 pacjentach, przydzielając ich losowo do grupy otrzymującej 80 mg symwastatyny lub placebo. Niedawno opublikowane wyniki tego badania wykazały, że atrofia mózgu została zmniejszona o ponad 40% przy podobnym korzystnym wpływie na dwa główne wskaźniki wyników niepełnosprawności. Jest to pierwszy dowód na korzystny wpływ leku na progresję choroby SPMS. Jednak, co zaskakujące iwbrew oczekiwaniom, badacze nie zidentyfikowali żadnej modulacji układu odpornościowego, podnosząc krytyczną kwestię mechanizmu działania statyn.

Hipotezą jest zatem, że w neuroprotekcyjnym działaniu statyn w SPMS pośredniczy stymulowanie zwiększonej perfuzji mikrokrążenia i/lub hamowanie uszkodzeń oksydacyjnych/neurotoksyczności. To badanie sprawdzi tę hipotezę.

Nie ma obecnie dostępnych metod leczenia SPMS. Biorąc pod uwagę, że badacze wykazali, że symwastatyna była korzystna w badaniu fazy II, ale nie byli w stanie wyjaśnić żadnego mechanizmu, ważne jest, aby spróbować zrozumieć mechanizm działania, aby opracować dalsze terapie.

Badacze zbadają wpływ dużych dawek symwastatyny (80 mg/dobę) na perfuzję krwi w mózgu i siatkówce oraz strukturę/funkcję naczyń, gęstość neuroaksonalną mózgu i ekscytotoksyczność glutaminianu w SPMS. Ponadto oceniane będą różne parametry ogólnoustrojowe w celu określenia wpływu leczenia wysokimi dawkami statyn na funkcje odpornościowe, uszkodzenia oksydacyjne i funkcję bariery naczyniowej.

Symwastatyna jest stosowana poza jej dawkowaniem i sposobem podawania. W poprzednim badaniu fazy drugiej stwierdzono, że symwastatyna była bezpieczna do maksymalnej dawki 80 mg/dobę podawanej jako pojedyncza dawka wieczorem. Na podstawie zaleceń ChPL i wcześniejszych badań w tym badaniu zostanie zatem zastosowane proponowane zastosowanie dawki 80 mg symwastatyny.