Simvastatina nella sclerosi multipla secondaria progressiva (MS-OPT)

Circa il 60% delle persone affette da SM recidivante-remittente (RRMS) entra in uno stadio SPMS dopo un intervallo mediano di 10-15 anni, in cui la disabilità si accumula gradualmente in assenza di recidive. Una percentuale minore (15%) segue un decorso progressivo dall'esordio (SM primariamente progressiva (PP). La componente progressiva, "neurodegenerativa" della SM, piuttosto che il deficit clinico derivante dal recupero incompleto da ogni ricaduta nella SMRR, è la causa principale della disabilità a lungo termine. Mentre oltre dieci terapie sono ora autorizzate per la SMRR, nessuna strategia di trattamento, ad eccezione di un recente studio dei ricercatori, è riuscita a rallentare la progressione di questa fase debilitante successiva.

La neurite ottica, l'infiammazione del nervo ottico, è un evento comune associato alla SM che determina nel 27% dei soggetti una compromissione visiva residua. L'impatto del danno derivante da una lesione infiammatoria nel nervo ottico può essere visualizzato utilizzando la tomografia a coerenza ottica (OCT) come riduzione sia dello strato di cellule gangliari che dello spessore dello strato di fibre nervose retiniche. Tuttavia è sempre più evidente che nella retina dei pazienti affetti da SM si verificano una serie di altri cambiamenti infiammatori e neurodegenerativi. Questi cambiamenti retinici, che riflettono sia la malattia che il suo livello di attività, hanno evidenziato il suo potenziale come misura di esito surrogato per studiare la conservazione della struttura/funzione neuronale e/o vascolare dopo un evento infiammatorio o mentre la malattia progredisce.

Negli ultimi due decenni ci sono stati progressi significativi nella comprensione della SM che hanno portato al trattamento della fase SMRR. Nonostante ciò, non è stato possibile trovare un trattamento efficace per la progressione e questo rimane un importante bisogno insoddisfatto, come evidenziato dall'International Progressive MS Alliance. Le numerose sfide degli studi progressivi, tra cui design ottimale, risultati sensibili, lunghezza adeguata e numero di soggetti, vengono gradualmente superate dalla comunità della SM, ma finora l'estensione dell'approccio antinfiammatorio che è stato efficace nella SMRR non ha dato frutti nella SMSP. In effetti, il fallimento del recente studio PPMS che utilizzava fingolimod rende il successo della simvastatina nello studio SPMS ancora più entusiasmante, soprattutto perché l'ampia valutazione immunologica sistemica in quest'ultimo studio non ha rivelato alcun impatto sullo stato immunitario. Il vero successo di questo studio di fase II sulla simvastatina potrebbe essere l'avvio di nuove strade di indagine guidate dagli effetti ad ampio raggio e ben caratterizzati che le statine hanno sul corpo, nonché un preludio a uno studio definitivo di fase III. Questa premessa è alla base della strategia di ricerca.

Il lavoro preclinico si è concentrato sul ruolo svolto dalle barriere vascolari (le barriere emato-encefaliche e emato-retiniche) nel processo infiammatorio e in particolare su come supportano il traffico dei leucociti verso il sistema nervoso centrale (SNC). Questa ricerca, insieme a quella di altri, ha portato all'identificazione e alla caratterizzazione dei processi di segnalazione delle cellule endoteliali (EC) che facilitano la diapedesi dei leucociti e attivano le risposte pro-infiammatorie. I ricercatori hanno scoperto che un regolatore centrale chiave della via di segnalazione della CE che supporta la diapedesi dei leucociti era la piccola GTPasi Rho, e questo ha portato a indagare se le piccole GTPasi potessero essere mirate farmacologicamente per ridurre la migrazione aberrante dei leucociti nel cervello e nella retina. Poiché le piccole GTPasi richiedono la modifica lipidica post-traduzionale (prenilazione) per diventare funzionali, i ricercatori hanno testato se l'inibizione della prenilazione di Rho con inibitori della prenil transferasi (PTI) influisce sulla migrazione dei linfociti. Il trattamento di monostrati di cellule endoteliali cerebrali in vitro, o di animali indotti per l'encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE, il modello animale di SM), ha portato rispettivamente all'inibizione della migrazione dei linfociti e all'attenuazione della malattia.

Poiché gli isoprenoidi utilizzati per la prenilazione post-traduzionale delle piccole GTPasi derivano dal percorso di sintesi del colesterolo, i ricercatori hanno successivamente studiato se gli inibitori della HMGCoA reduttasi (statine) fossero anche in grado di inibire significativamente l'attività di Rho e ridurre la gravità della malattia infiammatoria cerebrale e retinica. Questa ricerca ha rivelato che le statine hanno ridotto efficacemente la prenilazione di Rho e attenuato la malattia in modelli sperimentalmente indotti di SM e uveite posteriore. Mentre i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che uno degli effetti del trattamento con statine era quello di modificare la funzione delle cellule endoteliali e di inibire la migrazione transendoteliale dei leucociti, è chiaro da molti altri studi sperimentali che l'efficacia può anche essere dovuta agli effetti su altri tipi di cellule come cellule immunitarie.

Infatti, è ormai ampiamente riconosciuto che le statine hanno proprietà antinfiammatorie che agiscono indipendentemente dal loro effetto di abbassamento del colesterolo. Di conseguenza, è stato dimostrato che le statine inibiscono la presentazione di Ag ristretta MHC di classe II, attenuano la maturazione delle cellule presentanti l'antigene e riducono l'attivazione e la proliferazione delle cellule T. Di quelle cellule T che proliferano, le statine inducono uno spostamento da un fenotipo Th1 proinfiammatorio a un fenotipo Th2 regolatorio. Inoltre, le statine bloccano l'espressione delle molecole di adesione e le loro interazioni, inibiscono la produzione di chemochine e dei loro recettori e riducono la secrezione delle metalloproteinasi della matrice. Anche l'attivazione del fattore di trascrizione NFκB, un importante attivatore di mediatori pro-infiammatori, è inibita dalle statine, insieme a una concomitante sovraregolazione dei geni protettivi delle cellule endoteliali. Infine, è stato dimostrato che l'attività dell'ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) è potenziata, mentre la NOS inducibile (iNOS) è inibita.

Questa notevole capacità pleiotropica di modulare il sistema immunitario e l'infiammazione ha spinto a testare clinicamente le statine per il trattamento della SMRR e di altre malattie infiammatorie. In uno di questi studi su 30 pazienti con SMRR, la simvastatina (80 mg) assunta per 6 mesi ha ridotto il numero di lesioni cerebrali del 40%, sebbene non sia stato osservato alcun cambiamento nei punteggi di disabilità durante questo breve periodo di studio. Altri studi, tuttavia, non sono riusciti a dimostrare alcun miglioramento clinico significativo nella SMRR in seguito al trattamento con statine da sole o in combinazione con altri farmaci modificanti la malattia. Tuttavia, va notato che nessuno degli studi finora è stato sufficientemente potenziato, rendendo impossibili conclusioni definitive.

Sebbene esista una logica chiara per l'utilizzo delle statine per il trattamento della SMRR, nella SMSP vi è una giustificazione meno ovvia, poiché si ritiene che la progressione della malattia in assenza di formazione di nuova placca sia dovuta principalmente alla neurodegenerazione (o perdita neuronale). Ciò deriva da diversi meccanismi, tra cui l'attivazione della microglia, il danno ossidativo cronico, l'accumulo di danno mitocondriale negli assoni e l'accumulo di ferro correlato all'età nel cervello umano. Mentre le lesioni infiammatorie su larga scala si verificano raramente in questa fase della malattia, l'infiammazione è prominente nella SM progressiva, dove si trova in tutta la sostanza grigia e bianca, e nelle meningi, con la sua forma più grave rappresentata dai follicoli ectopici che contribuiscono al danno della materia grigia. Ciò ha suggerito che, date le loro azioni immunomodulatorie/antinfiammatorie, le statine potrebbero ancora fornire qualche beneficio nella SMSP. Tuttavia, la perdita neuronale è considerata la caratteristica patologica chiave, che ha sollevato la questione se le statine possiedano anche proprietà neuroprotettive. Diverse linee di evidenza suggeriscono che questo potrebbe essere il caso.

In primo luogo, le statine sono sempre più viste come vasculoprotettive con la capacità di migliorare la perfusione vascolare e mantenere/migliorare la funzione dei vasi sanguigni, proteggendo così dal danno ipossico cronico a lungo termine. Ciò è pertinente data la crescente evidenza che il flusso sanguigno disfunzionale/ridotto nella SM può predisporre il tessuto al danno con conseguente disfunzione delle cellule neuronali e, infine, morte cellulare. Tali effetti benefici sulla perfusione microvascolare possono essere mediati dalle statine che migliorano l'attivazione di eNOS e inibiscono l'endotelina-1.

In secondo luogo, ci sono rapporti secondo cui le statine possono anche essere neuroprotettive riducendo i danni dei radicali liberi migliorando il flusso sanguigno e riducendo la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) mediate dall'ipossia o attraverso l'inibizione diretta delle vie citotossiche. In quest'ultimo caso, le statine possono proteggere le cellule neuroparenchimali attraverso l'inibizione di iNOS nella microglia attivata e negli astrociti, con conseguente danno citotossico attenuato ai neuroni e agli oligodendrociti. Inoltre, le statine possono anche esercitare un effetto neuroprotettivo prevenendo l'eccitotossicità mediata dal glutammato.

Insieme, questi dati hanno fornito una motivazione convincente per testare il potenziale effetto terapeutico delle statine nella SMSP. Nel 2008, i ricercatori hanno quindi intrapreso uno studio controllato in doppio cieco di due anni su 140 pazienti, randomizzandoli a 80 mg di simvastatina o placebo. I risultati recentemente pubblicati di questo studio hanno mostrato che l'atrofia cerebrale è stata ridotta di oltre il 40% insieme a un effetto favorevole simile su due delle principali misure di esito della disabilità. Questa è la prima prova di un farmaco che ha un effetto benefico sulla progressione della malattia SPMS. Sorprendentemente, tuttavia, e contrariamente alle aspettative, i ricercatori non hanno identificato alcuna modulazione del sistema immunitario, sollevando la questione critica del meccanismo di azione delle statine.

Si ipotizza, quindi, che gli effetti neuroprotettivi delle statine nella SMSP siano mediati dalla stimolazione di una maggiore perfusione microvascolare e/o dall'inibizione del danno ossidativo/neurotossicità. Questo studio verificherà questa ipotesi.

Non ci sono attualmente trattamenti per la SPMS. Dato che i ricercatori hanno dimostrato che la simvastatina è stata utile in uno studio di fase II ma non sono stati in grado di chiarire alcun meccanismo, è importante cercare di comprendere il meccanismo d'azione per sviluppare ulteriori terapie.

I ricercatori studieranno l'impatto della simvastatina ad alte dosi (80 mg/giorno) sulla perfusione sanguigna cerebrale e retinica e sulla struttura/funzione vascolare, sulla densità neuroassonale del cervello e sull'eccitotossicità del glutammato nella SPMS. Inoltre, saranno valutati vari parametri sistemici per determinare l'effetto del trattamento con statine ad alte dosi sulla funzione immunitaria, sul danno ossidativo e sulla funzione della barriera vascolare.

La simvastatina viene utilizzata al di fuori della sua posologia e del metodo di somministrazione. Il precedente studio di fase due ha rilevato che la simvastatina era sicura fino alla dose massima di 80 mg/die somministrata in dose singola alla sera. Sulla base delle raccomandazioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto e degli studi precedenti, per questo studio sarà pertanto utilizzato l'uso proposto di 80 mg di simvastatina.