Simvastatin bei sekundär progredienter Multipler Sklerose (MS-OPT)

Etwa 60 % der Betroffenen mit schubförmig remittierender MS (RRMS) treten nach einem mittleren Intervall von 10 bis 15 Jahren in ein SPMS-Stadium ein, in dem sich die Behinderung ohne Schübe allmählich anhäuft. Ein kleinerer Anteil (15 %) verläuft von Beginn an progressiv (primär progrediente (PP) MS). Die fortschreitende, „neurodegenerative“ Komponente von MS ist eher als das klinische Defizit, das sich aus der unvollständigen Genesung von jedem Schub bei RRMS ergibt, die vorherrschende Ursache für eine langfristige Behinderung. Obwohl mittlerweile über zehn Therapien für RRMS zugelassen sind, ist es mit Ausnahme einer kürzlich von den Forschern durchgeführten Studie keiner Behandlungsstrategie gelungen, das Fortschreiten dieses späteren schwächenden Stadiums zu verlangsamen.

Optikusneuritis, eine Entzündung des Sehnervs, ist ein häufiges Ereignis im Zusammenhang mit MS, was bei 27 % der Patienten zu einer bleibenden Sehbehinderung führt. Die Auswirkung einer Schädigung, die durch eine entzündliche Läsion im Sehnerv entsteht, kann mithilfe der optischen Kohärenztomographie (OCT) als Verringerung sowohl der Ganglienzellschicht als auch der retinalen Nervenfaserschichtdicke sichtbar gemacht werden. Es wird jedoch zunehmend anerkannt, dass eine Reihe anderer entzündlicher und neurodegenerativer Veränderungen in der Netzhaut von MS-Patienten auftreten. Diese Netzhautveränderungen, die sowohl die Krankheit als auch ihr Aktivitätsniveau widerspiegeln, haben ihr Potenzial als Surrogat-Ergebnismaß zur Untersuchung der Erhaltung der neuronalen und/oder vaskulären Struktur/Funktion nach einem entzündlichen Ereignis oder im Verlauf der Krankheit hervorgehoben.

Während der letzten zwei Jahrzehnte gab es bedeutende Fortschritte im Verständnis von MS, die zu einer Behandlung für die RRMS-Phase führten. Trotzdem ist es bisher nicht gelungen, eine wirksame Behandlung für die Progression zu finden, und dies bleibt ein großer ungedeckter Bedarf, wie von der International Progressive MS Alliance hervorgehoben wird. Die vielen Herausforderungen progressiver Studien, einschließlich optimalem Design, sensiblen Ergebnissen, geeigneter Länge und Probandenzahl, werden von der MS-Gemeinschaft allmählich überwunden, aber bis jetzt hat die Ausweitung des entzündungshemmenden Ansatzes, der bei RRMS wirksam war, bei SPMS keine Früchte getragen. Tatsächlich macht das Scheitern der jüngsten PPMS-Studie mit Fingolimod den Erfolg von Simvastatin in der SPMS-Studie umso aufregender, zumal die umfassende systemische immunologische Bewertung in dieser letzteren Studie keine Auswirkungen auf den Immunstatus zeigte. Der wirkliche Erfolg dieser Simvastatin-Phase-II-Studie könnte darin bestehen, dass sie neue Forschungswege einleitet, die von den weitreichenden und gut charakterisierten Wirkungen von Statinen auf den Körper angetrieben werden, sowie ein Auftakt zu einer endgültigen Phase-III-Studie ist. Diese Prämisse untermauert die Forschungsstrategie.

Die präklinischen Arbeiten konzentrierten sich auf die Rolle, die die vaskulären Barrieren (die Blut-Hirn- und Blut-Retina-Schranke) im Entzündungsprozess spielen, und insbesondere darauf, wie sie den Leukozytentransport zum Zentralnervensystem (ZNS) unterstützen. Diese und andere Forschungen führten zur Identifizierung und Charakterisierung von Endothelzellen (EC)-Signalprozessen, die die Leukozytendiapedese erleichtern und entzündungsfördernde Reaktionen aktivieren. Die Forscher fanden heraus, dass ein wichtiger zentraler Regulator des EC-Signalwegs, der die Leukozytendiapedese unterstützt, die kleine GTPase Rho war, und dies führte zu der Untersuchung, ob kleine GTPasen pharmakologisch angegriffen werden könnten, um eine anormale Leukozytenmigration in das Gehirn und die Netzhaut zu reduzieren. Da kleine GTPasen eine posttranslationale Lipidmodifikation (Prenylierung) benötigen, um funktionsfähig zu werden, testeten die Forscher, ob die Hemmung der Rho-Prenylierung mit Prenyltransferase-Inhibitoren (PTIs) die Lymphozytenmigration beeinflusst. Die Behandlung von Gehirn-Endothelzellen-Monoschichten in vitro oder von Tieren, die für experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE, das Tiermodell von MS) induziert wurden, führte zu einer Hemmung der Lymphozytenmigration bzw. einer Abschwächung der Krankheit.

Da die für die posttranslationale Prenylierung kleiner GTPasen verwendeten Isoprenoide aus dem Cholesterinsyntheseweg stammen, untersuchten die Forscher als nächstes, ob HMGCoA-Reduktase-Hemmer (Statine) auch in der Lage waren, die Rho-Aktivität signifikant zu hemmen und die Schwere von entzündlichen Erkrankungen des Gehirns und der Netzhaut zu verringern. Diese Forschung zeigte, dass Statine die Rho-Prenylierung effektiv reduzierten und die Krankheit in experimentell induzierten Modellen von MS und posteriorer Uveitis abschwächten. Während die Forscher zeigen konnten, dass eine der Wirkungen der Statinbehandlung darin bestand, die Funktion der Endothelzellen zu modifizieren und die transendotheliale Migration von Leukozyten zu hemmen, ist aus vielen anderen experimentellen Studien klar, dass die Wirksamkeit auch auf Wirkungen auf andere Zelltypen wie z Immunzellen.

Tatsächlich ist es heute weithin anerkannt, dass Statine entzündungshemmende Eigenschaften haben, die unabhängig von ihrer cholesterinsenkenden Wirkung wirken. Dementsprechend wurde gezeigt, dass Statine die MHC-Klasse-II-beschränkte Ag-Präsentation hemmen, die Antigen-präsentierende Zellreifung abschwächen und die T-Zell-Aktivierung und -Proliferation herunterregulieren. Von den T-Zellen, die sich vermehren, induzieren Statine eine Verschiebung von einem proinflammatorischen Th1- zu einem regulatorischen Th2-Phänotyp. Darüber hinaus blockieren Statine die Expression von Adhäsionsmolekülen und ihre Wechselwirkungen, hemmen die Produktion von Chemokinen und ihren Rezeptoren und reduzieren die Sekretion von Matrix-Metalloproteinasen. Auch die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB, ein wichtiger Aktivator proinflammatorischer Mediatoren, wird durch Statine gehemmt, einhergehend mit einer Hochregulation endothelialer Zellschutzgene. Schließlich wurde gezeigt, dass die Aktivität der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) verstärkt wird, während die induzierbare NOS (iNOS) gehemmt wird.

Diese bemerkenswerte pleiotrope Fähigkeit zur Modulation des Immunsystems und von Entzündungen hat die klinische Erprobung von Statinen zur Behandlung von RRMS und anderen entzündlichen Erkrankungen veranlasst. In einer solchen Studie mit 30 Patienten mit RRMS reduzierte Simvastatin (80 mg), das über 6 Monate eingenommen wurde, die Anzahl der Hirnläsionen um 40 %, obwohl während dieses kurzen Studienzeitraums keine Veränderung der Behinderungswerte beobachtet wurde. Andere Studien konnten jedoch keine signifikante klinische Verbesserung der RRMS nach einer Behandlung mit Statinen allein oder in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln nachweisen. Dennoch sollte beachtet werden, dass bisher keine der Studien ausreichend Power hatte, was definitive Schlussfolgerungen unmöglich macht.

Während es eine klare Begründung für die Verwendung von Statinen zur Behandlung von RRMS gibt, gibt es bei SPMS eine weniger offensichtliche Rechtfertigung, da angenommen wird, dass das Fortschreiten der Krankheit ohne neue Plaquebildung hauptsächlich auf Neurodegeneration (oder neuronalen Verlust) zurückzuführen ist. Dies resultiert aus mehreren Mechanismen, darunter Mikroglia-Aktivierung, chronische oxidative Schädigung, Akkumulation von mitochondrialen Schäden in Axonen und altersbedingte Eisenakkumulation im menschlichen Gehirn. Während großflächige entzündliche Läsionen in diesem Stadium der Erkrankung selten auftreten, ist die Entzündung bei progressiver MS prominent, wo sie in der gesamten grauen und weißen Substanz und in den Hirnhäuten zu finden ist, wobei ihre schwerste Form durch die ektopischen Follikel repräsentiert wird, die dazu beitragen zu Schäden an der grauen Substanz. Dies deutet darauf hin, dass Statine angesichts ihrer immunmodulatorischen / entzündungshemmenden Wirkung bei SPMS immer noch einen gewissen Nutzen bringen könnten. Dennoch wird der neuronale Verlust als das zentrale pathologische Merkmal angesehen, was die Frage aufwirft, ob Statine auch neuroprotektive Eigenschaften besitzen. Mehrere Beweislinien deuten darauf hin, dass dies der Fall sein könnte.

Erstens werden Statine zunehmend als vaskuloprotektiv angesehen, mit der Fähigkeit, die Gefäßperfusion zu verbessern und die Blutgefäßfunktion aufrechtzuerhalten/zu verbessern, wodurch sie vor langfristigen chronischen hypoxischen Schäden schützen. Dies ist angesichts der zunehmenden Beweise von Bedeutung, dass ein dysfunktionaler/reduzierter Blutfluss bei MS das Gewebe für Schäden prädisponieren kann, die zu einer neuronalen Zelldysfunktion und letztendlich zum Zelltod führen können. Solche vorteilhaften Wirkungen auf die mikrovaskuläre Perfusion können durch Statine vermittelt werden, die die eNOS-Aktivierung verstärken und Endothelin-1 hemmen.

Zweitens gibt es Berichte, dass Statine auch neuroprotektiv sein können, indem sie Schäden durch freie Radikale reduzieren, entweder durch Verbesserung des Blutflusses und Reduzierung der Hypoxie-vermittelten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) oder durch direkte Hemmung zytotoxischer Signalwege. Im letzteren Fall können Statine neuroparenchymale Zellen durch Hemmung von iNOS in aktivierten Mikroglia und Astrozyten schützen, was zu einer abgeschwächten zytotoxischen Schädigung von Neuronen und Oligodendrozyten führt. Darüber hinaus können Statine auch eine neuroprotektive Wirkung ausüben, indem sie eine Glutamat-vermittelte Exzitotoxizität verhindern.

Zusammengenommen lieferten diese Daten eine überzeugende Begründung für die Prüfung der potenziellen therapeutischen Wirkung von Statinen bei SPMS. Im Jahr 2008 begannen die Forscher daher mit einer zweijährigen, doppelblinden, kontrollierten Studie mit 140 Patienten, in der sie randomisiert entweder 80 mg Simvastatin oder Placebo erhielten. Die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Hirnatrophie um über 40 % reduziert wurde, während sich ein ähnlich günstiger Effekt auf zwei wichtige Messgrößen für Behinderungsergebnisse auswirkte. Dies ist der erste Beweis dafür, dass ein Medikament eine günstige Wirkung auf das Fortschreiten der SPMS-Krankheit hat. Überraschenderweise und wider Erwarten stellten die Forscher jedoch keine Modulation des Immunsystems fest, was die kritische Frage nach dem Wirkungsmechanismus der Statine aufwirft.

Es ist daher die Hypothese, dass die neuroprotektiven Wirkungen von Statinen bei SPMS durch Stimulierung einer verstärkten mikrovaskulären Perfusion und/oder durch Hemmung von oxidativen Schäden/Neurotoxizität vermittelt werden. Diese Studie wird diese Hypothese testen.

Es gibt keine aktuellen Behandlungen für SPMS. Da die Forscher in einer Phase-II-Studie gezeigt haben, dass Simvastatin von Vorteil ist, aber keinen Mechanismus aufklären konnten, ist es wichtig, den Wirkmechanismus zu verstehen, um weitere Therapien zu entwickeln.

Die Forscher werden die Auswirkungen von hochdosiertem Simvastatin (80 mg/Tag) auf die zerebrale und retinale Durchblutung und die Gefäßstruktur/-funktion, die neuroaxonale Dichte des Gehirns und die Exzitotoxizität von Glutamat bei SPMS untersuchen. Darüber hinaus werden verschiedene systemische Parameter ausgewertet, um die Wirkung einer hochdosierten Statinbehandlung auf die Immunfunktion, oxidative Schäden und die Funktion der Gefäßbarriere zu bestimmen.

Simvastatin wird außerhalb seiner Dosierung und Art der Verabreichung verwendet. Die vorherige Phase-2-Studie ergab, dass Simvastatin bis zur Höchstdosis von 80 mg/Tag, verabreicht als Einzeldosis am Abend, sicher war. Basierend auf den Empfehlungen der SPC und früheren Studien wird daher für diese Studie die vorgeschlagene Anwendung von 80 mg Simvastatin verwendet.