Simvastatiini sekundaarisessa progressiivisessa multippeliskleroosissa (MS-OPT)

Noin 60 % potilaista, joilla on relapsoiva-remittoiva MS (RRMS), siirtyy SPMS-vaiheeseen 10–15 vuoden mediaanijakson jälkeen, jossa vammaisuus kasaantuu vähitellen ilman pahenemisvaiheita. Pienempi osa (15 %) suorittaa progressiivisen kurssin alusta alkaen (primaarinen progressiivinen (PP) MS). MS:n etenevä, "neurodegeneratiivinen" komponentti, pikemminkin kuin kliininen puute, joka johtuu epätäydellisestä toipumisesta jokaisesta RRMS:n uusiutumisesta, on hallitseva syy pitkäaikaiseen vammaisuuteen. Vaikka yli kymmenen hoitoa on nyt lisensoitu RRMS:n hoitoon, mikään hoitostrategia ei ole tutkijoiden äskettäin tekemää tutkimusta lukuun ottamatta onnistunut hidastamaan tämän myöhemmän heikentävän vaiheen etenemistä.

Näköhermon tulehdus, näköhermon tulehdus, on yleinen MS-tautiin liittyvä tapahtuma, jonka seurauksena 27 %:lla potilaista on jäljellä oleva näkövamma. Näköhermon tulehduksellisesta vauriosta aiheutuvan vaurion vaikutus voidaan visualisoida optisella koherenssitomografialla (OCT) sekä gangliosolukerroksen että verkkokalvon hermosäikekerroksen paksuuden pienenemisenä. Yhä enemmän kuitenkin ymmärretään, että MS-potilaiden verkkokalvossa esiintyy useita muita tulehduksellisia ja hermostoa rappeuttavia muutoksia. Nämä verkkokalvon muutokset, jotka heijastavat sekä sairautta että sen aktiivisuustasoa, ovat korostaneet sen potentiaalia korviketulosmittana tutkittaessa hermosolujen ja/tai verisuonten rakenteen/toiminnan säilymistä tulehdustapahtuman jälkeen tai taudin edetessä.

Kahden viime vuosikymmenen aikana MS-taudin ymmärtämisessä on tapahtunut merkittävää edistystä, mikä on johtanut RRMS-vaiheen hoitoon. Tästä huolimatta ei ole onnistuttu löytämään tehokasta hoitoa etenemiseen, ja tämä on edelleen suuri tyydyttämätön tarve, kuten International Progressive MS Alliance on korostanut. MS-yhteisö voittaa progressiivisten tutkimusten monet haasteet, mukaan lukien optimaalinen suunnittelu, herkät tulokset, sopiva pituus ja aiheiden lukumäärä, mutta toistaiseksi RRMS:ssä tehokkaan anti-inflammatorisen lähestymistavan laajentaminen ei ole tuottanut hedelmää SPMS:ssä. Itse asiassa äskettäin fingolimodia käyttävän PPMS-tutkimuksen epäonnistuminen tekee simvastatiinin menestyksestä SPMS-tutkimuksessa sitäkin jännittävämpää, varsinkin kun tämän jälkimmäisen tutkimuksen laaja systeeminen immunologinen arviointi ei paljastanut vaikutusta immuunitilaan. Tämän simvastatiinivaiheen II tutkimuksen todellinen menestys voi olla se, että se käynnistää uusia tutkimuspolkuja, joita ohjaavat statiinien laaja-alaiset ja hyvin karakterisoidut vaikutukset kehoon, sekä alkusoitto lopulliselle vaiheen III tutkimukselle. Tämä lähtökohta tukee tutkimusstrategiaa.

Prekliinisissä töissä on keskitytty vaskulaaristen esteiden (veri-aivoesteet ja veriverkkokalvoesteet) rooliin tulehdusprosessissa ja erityisesti siihen, miten ne tukevat leukosyyttien kulkua keskushermostoon (CNS). Tämä tutkimus yhdessä muiden tutkimusten kanssa johti sellaisten endoteelisolujen (EC) signalointiprosessien tunnistamiseen ja karakterisointiin, jotka helpottavat leukosyyttien diapedeesia ja aktivoivat tulehdusta edistäviä vasteita. Tutkijat havaitsivat, että leukosyyttien diapedeesia tukevan EY-signalointireitin keskeinen keskussäätelijä oli pieni GTPaasi Rho, ja tämä johti tutkimaan, voitaisiinko pieniä GTPaaseja kohdistaa farmakologisesti vähentämään poikkeavaa leukosyyttien migraatiota aivoihin ja verkkokalvoon. Koska pienet GTPaasit vaativat translaation jälkeistä lipidien modifiointia (prenylaatiota) toimiakseen, tutkijat testasivat, vaikuttaako Rho-prenylaation estäminen prenyylitransferaasi-inhibiittoreilla (PTI:t) lymfosyyttien migraatioon. Aivojen endoteelisolujen yksikerrosten hoito in vitro tai kokeelliseen autoimmuuniseen enkefalomyeliittiin (EAE, MS:n eläinmalli) indusoitujen eläinten hoito johti lymfosyyttien migraation estoon ja vastaavasti taudin heikkenemiseen.

Koska pienten GTPaasien translaation jälkeiseen prenylaatioon käytetyt isoprenoidit ovat peräisin kolesterolin synteesireitistä, tutkijat tutkivat seuraavaksi, pystyivätkö HMGCoA-reduktaasin estäjät (statiinit) myös merkittävästi estämään Rho-aktiivisuutta ja vähentämään aivojen ja verkkokalvon tulehdussairauden vakavuutta. Tämä tutkimus paljasti, että statiinit vähensivät tehokkaasti Rho-prenylaatiota ja heikensivät sairauksia kokeellisesti indusoiduissa MS-taudin ja posteriorisen uveiitin malleissa. Vaikka tutkijat pystyivät osoittamaan, että yksi statiinihoidon vaikutuksista oli endoteelisolujen toiminnan muuttaminen ja leukosyyttien transendoteliaalisen migraation estäminen, monien muiden kokeellisten tutkimusten perusteella on selvää, että teho voi johtua myös vaikutuksista muihin solutyyppeihin, kuten esim. immuunisolut.

Itse asiassa nyt on laajalti tunnustettu, että statiineilla on anti-inflammatorisia ominaisuuksia, jotka toimivat riippumatta niiden kolesterolia alentavasta vaikutuksesta. Näin ollen statiinien on osoitettu inhiboivan MHC-luokan II rajoitetun Ag:n esittelyä, heikentävän antigeeniä esittelevien solujen kypsymistä ja vähentävän T-solujen aktivaatiota ja proliferaatiota. Niistä T-soluista, jotka lisääntyvät, statiinit indusoivat siirtymisen proinflammatorisesta Th1:stä säätelevään Th2-fenotyyppiin. Lisäksi statiinit estävät adheesiomolekyylien ilmentymistä ja niiden vuorovaikutuksia, estävät kemokiinien ja niiden reseptorien tuotantoa ja vähentävät matriksin metalloproteinaasien eritystä. Statiinit estävät myös transkriptiotekijän NFkB:n, joka on tärkeä proinflammatoristen välittäjien aktivaattori, aktivaatiota, samalla kun endoteelisoluja suojaavia geenejä nostetaan. Lopuksi on osoitettu, että endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) aktiivisuus lisääntyy, kun taas indusoituva NOS (iNOS) estyy.

Tämä merkittävä pleiotrooppinen kyky moduloida immuunijärjestelmää ja tulehdusta on johtanut statiinien kliiniseen testaukseen RRMS:n ja muiden tulehdussairauksien hoitoon. Yhdessä tällaisessa tutkimuksessa, johon osallistui 30 RRMS-potilasta, simvastatiini (80 mg) kuuden kuukauden aikana vähensi aivovaurioiden määrää 40 %, vaikka vammaisuuspisteissä ei havaittu muutosta tämän lyhyen tutkimusjakson aikana. Muut tutkimukset eivät kuitenkaan ole osoittaneet mitään merkittävää kliinistä paranemista RRMS:ssä, kun statiinihoitoa on käytetty yksinään tai yhdessä muiden sairautta modifioivien lääkkeiden kanssa. On kuitenkin huomattava, että yksikään tutkimuksista ei ole tähän mennessä ollut riittävän tehokasta, mikä tekee lopullisten johtopäätösten tekemisen mahdottomaksi.

Vaikka statiinien käytölle RRMS:n hoidossa on selkeät perusteet, SPMS:ssä on vähemmän ilmeinen perustelu, koska taudin etenemisen ilman uuden plakin muodostumisen uskotaan johtuvan pääasiassa hermoston rappeutumisesta (tai hermosolujen katoamisesta). Tämä johtuu useista mekanismeista, mukaan lukien mikroglia-aktivaatio, krooninen oksidatiivinen vaurio, mitokondrioiden vaurioiden kertyminen aksoneihin ja ikääntymiseen liittyvä raudan kertyminen ihmisen aivoihin. Laajamittaisia ​​tulehduksellisia leesioita esiintyy harvoin taudin tässä vaiheessa, kun taas tulehdus on huomattava etenevässä MS-taudissa, jossa sitä esiintyy kaikkialla harmaassa ja valkoisessa aineessa sekä aivokalvoissa, ja sen vakavinta muotoa edustavat kohdunulkoiset follikkelit, jotka myötävaikuttavat siihen. harmaan aineen vaurioihin. Tämä viittasi siihen, että ottaen huomioon niiden immunomodulatoriset/anti-inflammatoriset vaikutukset, statiinit saattavat silti tarjota jonkin verran hyötyä SPMS:ssä. Siitä huolimatta hermosolujen katoamista pidetään keskeisenä patologisena piirteenä, mikä herätti kysymyksen, onko statiinilla myös hermostoa suojaavia ominaisuuksia. Useat todisteet viittaavat siihen, että näin voi olla.

Ensinnäkin statiineja nähdään yhä enemmän verisuonia suojaavina aineina, joilla on kyky parantaa verisuonten perfuusiota ja ylläpitää/tehostaa verisuonten toimintaa, mikä suojaa pitkäaikaisilta kroonisilta hypoksisilta vaurioilta. Tämä on perusteltua, kun otetaan huomioon kasvava näyttö siitä, että MS-taudin toimintahäiriö/heikentynyt verenvirtaus voi altistaa kudoksen vaurioille, jotka johtavat hermosolujen toimintahäiriöihin ja lopulta solukuolemaan. Tällaisia ​​edullisia vaikutuksia mikrovaskulaariseen perfuusioon voivat välittää statiinit, jotka tehostavat eNOS-aktivaatiota ja estävät endoteliini-1:tä.

Toiseksi on raportoitu, että statiinit voivat myös olla hermostoa suojaavia vähentämällä vapaiden radikaalien vaurioita joko parantamalla verenkiertoa ja vähentämällä hypoksiavälitteisten reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa tai estämällä suoraan sytotoksisia reittejä. Jälkimmäisessä tapauksessa statiinit voivat suojata neuroparenkymaalisia soluja estämällä iNOS:ää aktivoiduissa mikroglioissa ja astrosyyteissä, mikä johtaa hermosolujen ja oligodendrosyyttien sytotoksisten vaurioiden heikkenemiseen. Lisäksi statiinit voivat myös aikaansaada hermostoa suojaavan vaikutuksen estämällä glutamaattivälitteisen eksitotoksisuuden.

Yhdessä nämä tiedot antoivat vakuuttavan perusteen statiinien mahdollisen terapeuttisen vaikutuksen testaamiseksi SPMS:ssä. Vuonna 2008 tutkijat aloittivat siksi kaksivuotisen kontrolloidun kaksoissokkotutkimuksen, johon osallistui 140 potilasta, ja satunnaistettiin saamaan joko 80 mg simvastatiinia tai lumelääkettä. Tämän tutkimuksen äskettäin julkaistut tulokset osoittivat, että aivojen surkastuminen väheni yli 40 % samalla, kun sillä oli samanlainen suotuisa vaikutus kahteen suureen vammaisuuden tulosmittaan. Tämä on ensimmäinen todiste siitä, että lääkkeellä on myönteinen vaikutus SPMS-taudin etenemiseen. Yllättäen ja vastoin odotuksia tutkijat eivät kuitenkaan löytäneet mitään immuunijärjestelmän modulaatiota, mikä herätti kriittisen kysymyksen statiinin vaikutusmekanismista.

Siksi on hypoteesi, että statiinien neuroprotektiiviset vaikutukset SPMS:ssä välittyvät stimuloimalla tehostettua mikrovaskulaarista perfuusiota ja/tai estämällä oksidatiivista vauriota/neurotoksisuutta. Tämä tutkimus testaa tätä hypoteesia.

SPMS:lle ei ole olemassa nykyisiä hoitoja. Koska tutkijat osoittivat, että simvastatiinista oli hyötyä vaiheen II tutkimuksessa, mutta he eivät kyenneet selvittämään mitään mekanismia, on tärkeää yrittää ymmärtää vaikutusmekanismi lisähoitojen kehittämiseksi.

Tutkijat tutkivat suuren simvastatiinin (80 mg/vrk) vaikutusta aivo- ja verkkokalvon verenkiertoon ja verisuonirakenteeseen/toimintoihin, aivojen neuroaksonitiheyteen ja glutamaatin eksitotoksisuuteen SPMS:ssä. Lisäksi arvioidaan erilaisia ​​systeemisiä parametreja, jotta voidaan määrittää suuriannoksisen statiinihoidon vaikutus immuunitoimintaan, oksidatiiviseen vaurioon ja verisuoniesteen toimintaan.

Simvastatiinia käytetään sen annostuksen ja antotavan ulkopuolella. Edellisessä vaiheen kakkostutkimuksessa havaittiin, että simvastatiini oli turvallinen enimmäisannokseen 80 mg/vrk, joka annettiin kerta-annoksena illalla. Valmisteyhteenvedon ja aikaisempien tutkimusten suositusten perusteella simvastatiinin ehdotettua 80 mg:n käyttöä käytetään siksi tässä tutkimuksessa.