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HIV-TBMにおけるリネゾリド、アスピリンおよび増量リファンピシン (LASER-TBM)

2021年9月27日 更新者：Robert J Wilkinson、University of Cape Town

HIV関連結核性髄膜炎に対するアスピリンの有無にかかわらず、リファンピシンおよび補助リネゾリドの増量投与の安全性と忍容性の第IIA相試験

LASER-TBM は、結核を伴う HIV 感染成人の治療のために、アスピリン (ASA) の有無にかかわらず、リファンピシン (RIF) とリネゾリド (LZD) の増量投与の安全性を評価する並行群間無作為化多群第 IIa 試験です。髄膜炎（TBM）。 この研究では、南アフリカの 4 つの施設で 100 人の HIV 感染成人を募集します。

主要評価項目は、請求された治療関連の有害事象の発生です。

副次評価項目には、死亡および障害 (神経認知障害を含む)、放射線学的転帰、および免疫再構成炎症症候群 (IRIS) の発生が含まれます。

ネストされた薬物動態 (PK) サブスタディの目的は次のとおりです。

  1. LZD および高用量 RIF の血漿および脳脊髄液 (CSF) PK について説明します。
  2. 薬物曝露、毒性、有効性の関係を評価します。
  3. 静脈内および経口 RIF 投与間の曝露を比較します。
  4. LZD およびドルテグラビル (DTG) に対する高用量 RIF の影響を調査します。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

新たにTBMと診断されたHIV-1感染成人（n = 100）は、南アフリカのケープタウンとポートエリゼベスにある4つの公立病院から募集されます。 参加者は、2 つの実験 (各 n = 30) および 1 つの標準治療 (n = 40) 群で無作為化されます。 治療はすべてのアームで56日間提供され、その後、参加者は公共部門の施設に戻され、HIV関連TBMの標準治療を完了します。

この研究の主な目的は、HIV-1 に感染した成人の TBM に対する標準治療にアスピリンを追加するかどうかにかかわらず、RIF および LZD の増量を含む強化された抗菌薬治療の安全性を調査することです。

二次的な目的は次のとおりです。

  1. 脳脊髄液結核菌培養陽性およびGene Xpert® Ultra陽性を、ベースライン時および治療後3日目および28日目に割り付けて決定する。
  2. 抗レトロウイルス療法を開始する参加者の免疫再構築症候群の発生率に対するアスピリンと強化された結核治療の効果を評価すること。 検索戦略:
  3. 結核性髄膜炎における、全血および脳脊髄液の RNA シーケンシングに由来する転写シグネチャー、ならびにメタボロミクスおよびプロテオミクス プロファイルに対する高用量リファンピシンおよびリネゾリドの効果を、アスピリンの有無にかかわらず評価すること。
  4. 臨床的、免疫学的、および転写プロファイリングと併せて、中枢神経系のイメージングに対するアスピリンの有無にかかわらず、高用量のリファンピシンおよびリネゾリドの効果を評価すること。
  5. 治療効果および/または新しい診断アッセイの潜在的なバイオマーカーの将来の分析のために生物学的サンプルを保存するため。
  6. i) LTA4H 遺伝子型を含む宿主の遺伝子型が HIV-TBM におけるアスピリンの治療効果に影響を与えるかどうか、および ii) リファンピシンおよびリネゾリドの曝露と毒性に対する薬理遺伝学的影響を決定すること。

すべての参加者は、南アフリカの国家ガイドラインに従って、抗結核化学療法とコルチコステロイドを標準治療として受けます。 実験群 2 および 3 に割り当てられた参加者は、最初の 28 日間は追加のリファンピシン (総経口投与量 35 mg/kg/日) と経口リネゾリド 1200 mg を毎日受け取り、次の 28 日間は毎日 600 mg に減らします。 実験群 3 に無作為に割り付けられた患者には、毎日経口アスピリン 1000 mg も投与されます。

実験群 (n = 60) のすべての同意した LASER-TBM 参加者は、研究登録時に経口 (35mg/kg) または IV (20mg/kg) リファンピシンを受け取るための 2 回目の無作為化を受けます。 このサブスタディは、投与の 3 日目に生物学的同等性を実証する力があり、その後、すべての参加者は 35mg/kg で投与される経口リファンピシンを継続します。

試験への参加は、無作為化後 180 日間です。一次安全性エンドポイントと二次有効性エンドポイントは 56 日目に評価されます。追加の副次評価項目は 180 日目に評価されます。

予定された研究訪問は 7 回あります。 最初の 6 つは最初の 56 日以内に行われ、追加の構造化された面接は 6 か月後に行われます。 すべての訪問には、機能障害および認知障害を評価するための指定された臨床結果測定を含む臨床評価が含まれます。 瀉血は、最初の56日以内に研究訪問時に行われ、薬物の安全性（血液学、生化学）の事前に指定されたパラメーターを監視し、下流のトランスクリプトーム、プロテオミクス、およびメタボロミクス分析のために血液を収集します。 腰椎穿刺は 3 日目と 28 日目に行われます。 脳脊髄液は、結核菌培養およびGene Xpert® Ultraサイクル閾値について分析されます。 脳脊髄液 (CSF) は、下流のトランスクリプトーム、プロテオミクス、およびメタボロミクス分析のために保存されます。 ベースラインおよび56日目の脳イメージングは​​、すべての研究参加者で実行されます。

登録されたすべての参加者は、28日目と56日目の訪問でまばらな血漿PKサンプリングを受けます。

脳脊髄液（CSF）は、3日目と28日にリネゾリドとリファンピシンの濃度を決定するために、すべての参加者から収集されます。 3日目の腰椎穿刺のタイミングは、集団の濃度-時間プロファイルを構築するために、観察された抗結核薬の投与後1〜3、3〜6、6〜10、および24時間の間隔にランダム化されます。 各時間間隔で 1 つのサンプルが収集されます。 4時間の血漿PKサンプルと一致するように、28日目の訪問で2回目の腰椎穿刺が行われます。

すべての参加者 (n=100) は、メイン スタディへの無作為化時に PK サブスタディの集中サンプリング コンポーネントへの参加が提供されます。 集中的な血漿サンプリングは、3日目の研究訪問で行われます。 一連の静脈血サンプルは、末梢静脈内カテーテルを介して、投薬前、目撃された薬物摂取および一晩の絶食の0.5、1、2、3、6、8〜10、および24時間後に収集されます。 スパース サンプリングは、集中的なサンプリングを拒否するか、これが失敗した参加者のために 3 日目に実行されます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

52

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • 南アフリカ
    • Eastern Cape
      • Port Elizabeth、Eastern Cape、南アフリカ、6020
        • Livingstone hospital
    • Western Cape
      • Cape Town、Western Cape、南アフリカ、8001
        • New Somerset Hospital
      • Cape Town、Western Cape、南アフリカ、7925
        • Groote Schuur Hospital
      • Cape Town、Western Cape、南アフリカ、7786
        • Mitchells Plain Hospital

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

14年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • -酵素免疫測定法によって確認された迅速検査によるHIV-1血清陽性（抗レトロウイルス療法（ART）の状態に関係なく）;
  • 18歳以上;
  • -公表された症例定義に従って、「可能性がある」、「可能性が高い」、または「明確」と定義された結核性髄膜炎

除外基準:

  • リファンピシン耐性の結核菌が微生物標本で検出されました。
  • -H、E、RおよびZ、LZDまたはASAに対するアレルギーまたは過敏症の病歴;
  • -スクリーニング前の30日間に5日以上の抗結核療法を受けました;
  • -スクリーニングから2週間以内にASAまたは他のNSAIDの投与を受けた;
  • 腰椎穿刺またはその他の処置によって CSF が得られない;
  • -細菌性またはクリプトコッカス性髄膜炎の証拠;
  • -重度の同時制御されていない日和見感染には、活動性サイトメガロウイルス関連疾患、カポジ肉腫、ニューモシスチス・ジロベチ肺炎、HIV関連または関連のない悪性腫瘍または胃腸出血が含まれますが、これらに限定されません;
  • -コルチコステロイド以外の抗腫瘍薬および生物学的薬剤を含む他の形態の免疫抑制療法;
  • 妊娠第三期に妊娠している;
  • -簡易末梢神経障害スコアでグレード3以上の末梢神経障害スコア
  • -標準的な結核薬またはその成分の使用が禁忌である疾患または状態。これには、結核薬またはその成分に対するアレルギーが含まれますが、これらに限定されません。

  • 以下の 1 つまたは複数の存在:

    • 推定糸球体濾過率 (eGFR) < 20ml/分/1.73m2 (Cockcroft-Gault 式を使用)
    • -国際正規化比（INR）> 1.4および/または肝不全または非代償性肝硬変の臨床的証拠
    • ヘモグロビン < 8.0 g/dL
    • 血小板 < 50 x109 /L
    • 好中球 < 0.5 x 109 細胞/L;
  • 患者は、禁止されている医薬品に関するセクションに記載されている医薬品のいずれかを使用しており、安全に中止できない疾患または状態にある;
  • 患者は、過去2年以内に薬物乱用の既知または疑いのある現在または過去の経験があり、治験責任医師の意見では、患者の安全または協力を危うくするのに十分である。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
アクティブコンパレータ：標準治療の抗結核療法
標準治療の抗結核治療。 (10 mg/kg の経口リファンピシン、5 mg/kg の経口イソニアジド、15 mg/kg の経口エタンブトール、および 25 mg/kg の経口ピラジナミドを固定用量配合錠剤として毎日 2 か月間 (続いて、10 mg/kg の経口リファンピシンおよび 5 mg/kg の経口リファンピシンが続く)試験完了後、4～7 か月間、日常的なケアで毎日 kg のイソニアジドを投与))。
薬：標準治療の抗結核療法
10mg/kg 経口リファンピシン、5mg/kg 経口イソニアジド、15mg/kg 経口エタンブトール、25mg/kg 経口ピラジナミドを 56 日間毎日。
薬：デキサメタゾン
抗結核治療の最初の 8 週間の Thwaites 基準の用量に従ったデキサメタゾン。 用量は、参加者の医学研究評議会（MRC）のグレードによって異なります。 参加者が飲み込める場合は経口投与、飲み込めない場合は静脈内投与。
実験的：強化された抗結核療法

-アーム1に記載されている標準治療の抗結核療法、

加えて、追加の 25 mg/kg リファンピシン (治療の最初の 56 日間は総用量リファンピシン 35 mg/kg 経口) およびリネゾリド (最初の 28 日間は毎日 1,200 mg 経口、次の 28 日間は毎日 600 mg に減量)。
薬：標準治療の抗結核療法
10mg/kg 経口リファンピシン、5mg/kg 経口イソニアジド、15mg/kg 経口エタンブトール、25mg/kg 経口ピラジナミドを 56 日間毎日。
薬：デキサメタゾン
抗結核治療の最初の 8 週間の Thwaites 基準の用量に従ったデキサメタゾン。 用量は、参加者の医学研究評議会（MRC）のグレードによって異なります。 参加者が飲み込める場合は経口投与、飲み込めない場合は静脈内投与。
薬：リネゾリド
両方の実験群: リネゾリド 1.2g を 28 日間、続いてリネゾリド 600mg を 28 日間
薬：高用量リファンピシン
両方の実験群: 追加の 25mg/kg (合計 35mg/kg になる) リファンピシン、治療の最初の 56 日間
実験的：強化抗結核療法とアスピリン

-アーム1に記載されている標準治療の抗結核療法、

追加の 25 mg/kg リファンピシン (治療の最初の 56 日間はリファンピシンの総用量 35 mg/kg 経口) およびリネゾリド (最初の 28 日間は毎日 1,200 mg 経口、次の 28 日間は毎日 600 mg に減量)、

プラス アスピリン (結核性髄膜炎治療の最初の 56 日間、毎日 1000mg 経口)
薬：標準治療の抗結核療法
10mg/kg 経口リファンピシン、5mg/kg 経口イソニアジド、15mg/kg 経口エタンブトール、25mg/kg 経口ピラジナミドを 56 日間毎日。
薬：デキサメタゾン
抗結核治療の最初の 8 週間の Thwaites 基準の用量に従ったデキサメタゾン。 用量は、参加者の医学研究評議会（MRC）のグレードによって異なります。 参加者が飲み込める場合は経口投与、飲み込めない場合は静脈内投与。
薬：リネゾリド
両方の実験群: リネゾリド 1.2g を 28 日間、続いてリネゾリド 600mg を 28 日間
薬：高用量リファンピシン
両方の実験群: 追加の 25mg/kg (合計 35mg/kg になる) リファンピシン、治療の最初の 56 日間
薬：アスピリン
実験群の 1 つのみ: アスピリン 1000mg を毎日 56 日間。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
治療関連の有害事象（AE）を発症した各アームの参加者の数。
時間枠：56日
56日間の治療を受けるまでに、次の治療関連の有害事象のいずれかを発症した参加者の数がカウントされます：末梢神経障害、視神経障害、貧血、好中球減少症、血小板減少症、上部消化管出血、脳内出血、薬剤性肝障害。
56日

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
治療56日後の死亡および障害。
時間枠：56日
死亡した各アームの参加者の割合を比較し、修正ランキンスコアリングに従って障害の等級を比較します。
56日
56日目と180日目に死亡。
時間枠：180日
すべてのアームで: 56 日目に死亡した参加者の数は、180 日目に死亡した参加者と比較されます。
180日
障害のある参加者の数。
時間枠：180日
56 日目と 180 日目の参加者の障害レベルの比較。Medical Research Council のグレードで層別化。
180日
グレード 3 またはグレード 4 の有害事象 (AE) を発症した参加者の数。
時間枠：56日
3 つのアームすべてで、グレード 3 またはグレード 4 の有害事象 (AIDS 部門 (DAIDS) の基準による) を発症した参加者の数を、治療中または 56 日までに比較。
56日
実験薬を中止しなければならなかった参加者の数。
時間枠：56日
治療 56 日目に、リファンピシン、リネゾリド、および/またはアスピリンを中止しなければならなかった実験群の参加者の数。
56日
リネゾリドの毒性
時間枠：56日
実験群のすべての参加者に次の有害事象が存在することに注意してください: 末梢神経障害、視神経障害、貧血、好中球減少症、血小板減少症、および高乳酸血症。
56日
主要な出血イベント。
時間枠：180日
6か月目に、試験の一環として毎日1000mgのアスピリンを投与された後に上部消化管または脳内出血を発症した参加者の数に注意してください。
180日
脳脊髄液培養の変換。
時間枠：28日目と56日目
3 日目と 28 日目に行われた腰椎穿刺、自動液体培養陽性までの時間、および脳脊髄液の Gene-Xpert 超閾値 (結核菌の場合) を異なるアームで比較します。
28日目と56日目
TBM免疫再構築炎症症候群の発生
時間枠：56日
修正 INSHI 基準で定義された、逆説的結核免疫再構築を発症する 3 群すべての参加者の数。
56日
脳画像の変化
時間枠：56日目
56日目に比較するために、ベースラインで脳画像検査を受けた参加者では、56日目の脳画像の変化.
56日目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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University of Cape Town

捜査官

  • 主任研究者：Robert J Wilkinson, PhD、Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
  • 主任研究者：Sean Wasserman, MMed、Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
  • 主任研究者：Graeme Meintjes, PhD、Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
  • 主任研究者：John Black, MBChB、Department of Medicine, University of Cape Town and Walter Sisal University
  • スタディチェア：Angharad G Davis, Dr、1. Faculty of Life Sciences, University College London, UK 2. Department of Medicine, University of Cape Town, Observatory 7925, Republic of South Africa

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2019年6月12日

一次修了 (実際)

2021年3月30日

研究の完了 (実際)

2021年3月31日

試験登録日

最初に提出

2019年3月26日

QC基準を満たした最初の提出物

2019年4月23日

最初の投稿 (実際)

2019年4月25日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2021年9月28日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2021年9月27日

最終確認日

2021年9月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • LASER-TBM

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD 共有サポート情報タイプ

  • 研究プロトコル
  • 統計分析計画 (SAP)
  • インフォームド コンセント フォーム (ICF)
  • 臨床試験報告書（CSR）
  • 分析コード

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

米国で製造され、米国から輸出された製品。

いいえ

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