Linetsolidi, aspiriini ja tehostettu annos rifampisiini HIV-TBM:ssä (LASER-TBM)

HIV-1-tartunnan saaneet aikuiset, joilla on äskettäin diagnosoitu tuberkuloosi (n = 100), rekrytoidaan neljästä julkisen sektorin sairaalasta Kapkaupungista ja Port Elizebethistä Etelä-Afrikasta. Osallistujat satunnaistetaan kahteen kokeelliseen (n = 30 kumpikin) ja yhteen standardihoitoryhmään (n = 40). Hoitoa annetaan kaikissa käsivarsissa 56 päivän ajan, minkä jälkeen osallistujat ohjataan takaisin julkisen sektorin laitoksiin suorittamaan HIV:hen liittyvän tuberkuloosin standardihoitoa.

Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia tehostetun antimikrobisen hoidon turvallisuutta, mukaan lukien suurennetut RIF- ja LZD-annokset aspiriinin kanssa tai ilman sitä lisättynä TBM:n standardihoitoon HIV-1-tartunnan saaneilla aikuisilla.

Toissijaiset tavoitteet ovat;

1. Aivo-selkäydinnesteen M.tb-viljelypositiivisuuden ja Gene Xpert® Ultra -positiivisuuden määrittäminen lähtötilanteessa ja 3 ja 28 päivää hoidon jälkeen allokoimalla.
2. Arvioida aspiriinin ja tehostetun tuberkuloosihoidon vaikutusta immuunirekonstituutio-oireyhtymän ilmaantuvuuteen osallistujilla, jotka aloittavat antiretroviraalisen hoidon.
3. Arvioida suurten rifampisiinin ja linetsolidin, aspiriinin kanssa ja ilman, vaikutusta kokoveren ja aivo-selkäydinnesteen RNA-sekvensoinnista saatuun transkription allekirjoitukseen sekä metabolomiseen ja proteomiseen profiiliin tuberkuloosin aivokalvontulehduksessa.
4. Arvioida suurten rifampisiinin ja linetsolidin vaikutusta aspiriinin kanssa ja ilman sitä keskushermoston kuvantamiseen yhdessä kliinisen, immunologisen ja transkription profiloinnin kanssa.
5. Biologisten näytteiden tallentamiseen hoidon tehokkuuden mahdollisten biomarkkerien ja/tai uusien diagnostisten määritysten tulevaa analysointia varten.
6. Sen määrittämiseksi, i) vaikuttaako isännän genotyyppi, mukaan lukien LTA4H-genotyyppi, aspiriinin terapeuttiseen vaikutukseen HIV-TBM:ssä ja ii) farmakogeneettinen vaikutus rifampisiinin ja linetsolidin altistumiseen ja toksisuuteen.

Kaikki osallistujat saavat antituberkulaarista kemoterapiaa ja kortikosteroideja hoidon vakiona Etelä-Afrikan kansallisten ohjeiden mukaisesti. Osallistujat, jotka on jaettu koehaaroihin 2 ja 3, saavat ylimääräistä rifampisiinia (kokonaisannos suun kautta 35 mg/kg/vrk) sekä suun kautta annettavaa linetsolidia 1200 mg päivässä ensimmäisten 28 päivän ajan, vähennettynä 600 mg:aan päivässä seuraavien 28 päivän ajan. Kokeelliseen haaraan 3 satunnaistetut saavat myös suun kautta 1000 mg aspiriinia päivässä.

Kaikki suostumuksensa antaneet LASER-TBM-osallistujat koeryhmissä (n = 60) käyvät läpi toisen satunnaistamisen saadakseen joko oraalista (35 mg/kg) tai IV (20 mg/kg) rifampisiinia tutkimukseen osallistumisen yhteydessä. Tämän alatutkimuksen tarkoituksena on osoittaa bioekvivalenssi antopäivänä 3, minkä jälkeen kaikille osallistujille jatketaan oraalista rifampisiinia annoksella 35 mg/kg.

Kokeeseen osallistuu 180 päivää satunnaistamisen jälkeen: ensisijaiset turvallisuuspäätetapahtumat ja toissijaiset tehokkuuspäätetapahtumat arvioidaan päivänä 56; muita toissijaisia ​​päätepisteitä arvioidaan päivänä 180.

Opintovierailuja on seitsemän. Ensimmäiset kuusi tapahtuvat ensimmäisten 56 päivän aikana, ja ylimääräinen jäsennelty haastattelu 6 kuukauden kuluttua. Kaikki käynnit sisältävät kliinisen arvioinnin, joka sisältää määritellyt kliiniset tulosmittaukset toiminnallisen ja kognitiivisen vamman arvioimiseksi. Flebotomia suoritetaan tutkimuskäynneillä ensimmäisten 56 päivän aikana, jotta voidaan seurata ennalta määritettyjä lääketurvallisuusparametreja (hematologia, biokemia) sekä kerätä verta myöhempää transkriptomista, proteomista ja metabolomista analyysiä varten. Lannepunktio tehdään päivänä 3 ja päivänä 28. Aivo-selkäydinnesteestä analysoidaan Mycobacterium tuberculosis -viljelmä ja Gene Xpert® Ultra -syklin kynnysarvot. Aivo-selkäydinnestettä (CSF) varastoidaan alavirran transkriptomista, proteomista ja metabolomista analyysiä varten. Kaikille tutkimukseen osallistuneille suoritetaan lähtötilanteen ja päivän 56 aivokuvaus.

Kaikille ilmoittautuneille osallistujille suoritetaan harvat plasma-PK-näytteet 28. ja 56. päivän vierailuilla.

Aivo-selkäydinnestettä (CSF) kerätään kaikilta osallistujilta linetsolidin ja rifampisiinin pitoisuuksien määrittämiseksi päivinä 3 ja 28. Päivän 3 lannepunktion ajoitus satunnaistetaan 1 - 3, 3 - 6, 6 - 10 ja 24 tunnin välein havaitun tuberkuloosilääkkeen annostelun jälkeen pitoisuus-aikaprofiilin muodostamiseksi populaatiolle. Jokaisella aikavälillä otetaan yksi näyte. Toinen lannepunktio tehdään 28. päivän käynnillä samaan aikaan 4 tunnin plasman PK-näytteen kanssa.

Kaikille osallistujille (n=100) tarjotaan osallistumista PK-alatutkimuksen intensiiviseen näytteenottokomponenttiin päätutkimukseen satunnaistamisen yhteydessä. Päivän 3 opintovierailulla otetaan intensiivistä plasmanäytteitä. Sarjalaskimoverinäytteet kerätään perifeerisen suonensisäisen katetrin kautta ennen annostusta ja 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 - 10 ja 24 tuntia havaitun lääkkeen ottamisen ja yön yli paaston jälkeen. Harva näytteenotto suoritetaan päivänä 3 osallistujille, jotka kieltäytyvät intensiivisestä näytteenotosta tai joille tämä epäonnistuu.