Линезолид, аспирин и повышенная доза рифампицина при ВИЧ-ТБМ (LASER-TBM)

ВИЧ-1-инфицированные взрослые с недавно диагностированным ТБМ (n = 100) будут набраны из четырех государственных больниц в Кейптауне и Порт-Элизебет, Южная Африка. Участники будут рандомизированы между двумя экспериментальными (n = 30 в каждой) и одной стандартной (n = 40) группами. Лечение будет предоставляться во всех группах в течение 56 дней, после чего участники будут направлены обратно в учреждения государственного сектора для завершения стандартной терапии ВИЧ-ассоциированного ТБМ.

Основной целью исследования является изучение безопасности усиленной противомикробной терапии, включая повышенные дозы РИФ и ЛЗД с добавлением или без добавления аспирина к стандартной терапии ТБМ у ВИЧ-1 инфицированных взрослых.

Второстепенные цели;

1. Для определения положительности культуры M.tb спинномозговой жидкости и положительности Gene Xpert® Ultra на исходном уровне, а также через 3 и 28 дней после лечения путем распределения.
2. Оценить влияние аспирина и усиленного лечения туберкулеза на частоту синдрома восстановления иммунитета у участников, начинающих антиретровирусную терапию.
3. Оценить влияние высоких доз рифампицина и линезолида с аспирином и без него на транскрипционные характеристики, полученные при секвенировании РНК цельной крови и спинномозговой жидкости, а также на метаболомный и протеомный профили при туберкулезном менингите.
4. Оценить влияние высоких доз рифампицина и линезолида с аспирином и без него на визуализацию центральной нервной системы в сочетании с клиническим, иммунологическим и транскрипционным профилированием.
5. Для хранения биологических образцов для будущего анализа потенциальных биомаркеров эффективности лечения и/или новых диагностических тестов.
6. Определить i) влияет ли генотип хозяина, включая генотип LTA4H, на терапевтический эффект аспирина при ВИЧ-ТБМ и ii) фармакогенетическое влияние на экспозицию и токсичность рифампицина и линезолида.

Все участники получат противотуберкулезную химиотерапию и кортикостероиды в качестве стандарта лечения в соответствии с национальными рекомендациями Южной Африки. Участники, распределенные в экспериментальные группы 2 и 3, получат дополнительный рифампицин (общая пероральная доза 35 мг/кг/день) плюс пероральный линезолид в дозе 1200 мг в день в течение первых 28 дней, с уменьшением дозы до 600 мг в день в течение следующих 28 дней. Участники, рандомизированные в экспериментальную группу 3, также будут получать перорально аспирин в дозе 1000 мг в день.

Все давшие согласие участники LASER-TBM в экспериментальных группах (n = 60) пройдут вторую рандомизацию для получения рифампицина перорально (35 мг/кг) или внутривенно (20 мг/кг) во время включения в исследование. Это подисследование призвано продемонстрировать биоэквивалентность на 3-й день введения, после чего все участники будут продолжать принимать рифампицин перорально в дозе 35 мг/кг.

Участие в испытаниях будет осуществляться в течение 180 дней после рандомизации: первичные конечные точки безопасности и вторичные конечные точки эффективности будут оцениваться на 56-й день; дополнительные вторичные конечные точки будут оцениваться на 180-й день.

Запланировано семь ознакомительных визитов. Первые шесть из них будут проведены в течение первых 56 дней с дополнительным структурированным собеседованием через 6 месяцев. Все визиты будут включать клиническую оценку, включая конкретные показатели клинического исхода для оценки функциональной и когнитивной инвалидности. Флеботомия будет выполняться во время визитов в рамках исследования в течение первых 56 дней для мониторинга заранее определенных параметров безопасности лекарств (гематология, биохимия), а также для сбора крови для последующего транскриптомного, протеомного и метаболического анализа. Люмбальную пункцию проводят на 3-й и 28-й день. Спинномозговая жидкость будет проанализирована на культуру Mycobacterium tuberculosis и пороговые значения цикла Gene Xpert® Ultra. Спинномозговая жидкость (ЦСЖ) будет сохранена для последующего транскриптомного, протеомного и метаболического анализа. Всем участникам исследования будет выполнена визуализация головного мозга на исходном уровне и на 56-й день.

Все зарегистрированные участники будут проходить разреженный отбор проб плазмы крови на 28-й и 56-й день визитов.

Цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) будет собираться у всех участников для определения концентраций линезолида и рифампицина в дни 3 и 28. Время люмбальной пункции на 3-й день будет случайным образом распределено по интервалам 1-3, 3-6, 6-10 и 24 часа после наблюдаемой дозы противотуберкулезного препарата, чтобы построить профиль зависимости концентрации от времени для популяции. В каждый временной интервал будет взята одна проба. Вторая люмбальная пункция будет проведена при посещении на 28-й день, чтобы совпасть с 4-часовым фармакокинетическим образцом плазмы.

Всем участникам (n=100) будет предложено участие в компоненте интенсивной выборки дополнительного исследования ФК во время рандомизации в основное исследование. Интенсивный забор плазмы будет проводиться во время исследовательского визита на 3-й день. Серийные образцы венозной крови будут собираться через периферический внутривенный катетер перед введением дозы, а также через 0,5, 1, 2, 3, 6, 8–10 и 24 часа после приема препарата и ночного голодания. Разреженная выборка будет проводиться на 3-й день для участников, которые отказываются от интенсивной выборки или у которых это не удается.