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Linezolid, aspirina e rifampicina a dose potenziata nell'HIV-TBM (LASER-TBM)

27 settembre 2021 aggiornato da: Robert J Wilkinson, University of Cape Town

Sperimentazione di fase IIA sulla sicurezza e tollerabilità dell'aumento della dose di rifampicina e linezolid aggiuntivo con o senza aspirina, per la meningite tubercolare associata all'HIV

LASER-TBM è uno studio di fase IIa a gruppi paralleli, randomizzato, multi-braccio che valuta la sicurezza di una dose aumentata di rifampicina (RIF) più linezolid (LZD), con o senza aspirina (ASA), per il trattamento di adulti con infezione da HIV con tubercolosi meningite (TBM). Lo studio recluterà 100 adulti con infezione da HIV con TBM in quattro siti in Sud Africa.

L'endpoint primario è il verificarsi di eventi avversi correlati al trattamento sollecitati.

Gli endpoint secondari includono la morte e la disabilità (incluso il deterioramento neurocognitivo), gli esiti radiologici e l'insorgenza della sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS).

Un sottostudio annidato di farmacocinetica (PK) mira a:

  1. Descrivere la farmacocinetica plasmatica e del liquido cerebrospinale (CSF) di LZD e RIF ad alte dosi.
  2. Valutare la relazione tra esposizione al farmaco, tossicità ed efficacia.
  3. Confronta le esposizioni tra la somministrazione di RIF per via endovenosa e orale.
  4. Indagare l'impatto del RIF ad alte dosi su LZD e dolutegravir (DTG).

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Gli adulti infetti da HIV-1 con TBM di nuova diagnosi (n = 100) saranno reclutati da quattro ospedali del settore pubblico a Città del Capo e Port Elizebeth, in Sud Africa. I partecipanti saranno randomizzati in due bracci sperimentali (n = 30 ciascuno) e uno standard di cura (n = 40). Il trattamento verrà fornito a tutte le braccia per 56 giorni, dopodiché i partecipanti verranno rinviati alle strutture del settore pubblico per completare la terapia standard per la TBM associata all'HIV.

L'obiettivo principale dello studio è quello di indagare la sicurezza della terapia antimicrobica potenziata che include un aumento della dose di RIF e LZD con o senza aspirina aggiuntiva aggiunta alla terapia standard per la TBM negli adulti con infezione da HIV-1.

Gli obiettivi secondari sono;

  1. Per determinare la positività della coltura M.tb del liquido cerebrospinale e la positività del Gene Xpert® Ultra al basale e dopo 3 e 28 giorni dopo il trattamento per assegnazione.
  2. Per valutare l'effetto dell'aspirina e del trattamento potenziato della tubercolosi sull'incidenza della sindrome da ricostituzione immunitaria nei partecipanti che iniziano la terapia antiretrovirale.
  3. Valutare l'effetto di alte dosi di rifampicina e linezolid, con e senza aspirina, sulla firma trascrizionale derivata dal sequenziamento dell'RNA del sangue intero e del liquido cerebrospinale, nonché sui profili metabolomici e proteomici, nella meningite tubercolare.
  4. Per valutare l'effetto di alte dosi di rifampicina e linezolid con e senza aspirina sull'imaging del sistema nervoso centrale in combinazione con la profilazione clinica, immunologica e trascrizionale.
  5. Conservare campioni biologici per analisi future di potenziali biomarcatori di efficacia del trattamento e/o nuovi test diagnostici.
  6. Determinare i) se il genotipo dell'ospite, incluso il genotipo LTA4H, influenza l'effetto terapeutico dell'aspirina nell'HIV-TBM e ii) l'influenza farmacogenetica sull'esposizione e sulla tossicità di rifampicina e linezolid.

Tutti i partecipanti riceveranno chemioterapia antitubercolare e corticosteroidi come standard di cura secondo le linee guida nazionali sudafricane. I partecipanti assegnati ai bracci sperimentali 2 e 3 riceveranno rifampicina aggiuntiva (dose orale totale 35 mg/kg/giorno) più linezolid orale 1200 mg al giorno per i primi 28 giorni, ridotto a 600 mg al giorno per i successivi 28 giorni. Quelli randomizzati al braccio sperimentale 3 riceveranno anche aspirina orale 1000 mg al giorno.

Tutti i partecipanti LASER-TBM consenzienti nei bracci sperimentali (n = 60) saranno sottoposti a una seconda randomizzazione per ricevere rifampicina orale (35 mg/kg) o IV (20 mg/kg) al momento dell'ingresso nello studio. Questo sottostudio è potenziato per dimostrare la bioequivalenza al giorno 3 di somministrazione, dopodiché tutti i partecipanti continueranno con rifampicina orale alla dose di 35 mg/kg.

La partecipazione allo studio sarà per 180 giorni dopo la randomizzazione: gli endpoint primari di sicurezza e gli endpoint secondari di efficacia saranno valutati al giorno 56; ulteriori endpoint secondari saranno valutati al giorno 180.

Sono previste sette visite di studio. I primi sei avverranno entro i primi 56 giorni, con un ulteriore colloquio strutturato a 6 mesi. Tutte le visite comporteranno una valutazione clinica che includa specifiche misure di esito clinico per valutare la disabilità funzionale e cognitiva. La flebotomia verrà eseguita durante le visite di studio entro i primi 56 giorni per monitorare i parametri pre-specificati di sicurezza del farmaco (ematologia, biochimica) e per raccogliere il sangue per l'analisi trascrittomica, proteomica e metabolomica a valle. La puntura lombare avverrà il giorno 3 e il giorno 28. Il liquido cerebrospinale sarà analizzato per la coltura del Mycobacterium tuberculosis ei valori soglia del ciclo Gene Xpert® Ultra. Il liquido cerebrospinale (CSF) sarà conservato per l'analisi trascrittomica, proteomica e metabolomica a valle. L'imaging cerebrale al basale e al giorno 56 verrà eseguito in tutti i partecipanti allo studio.

Tutti i partecipanti iscritti saranno sottoposti a campionamento PK plasmatico sparso alle visite del giorno 28 e del giorno 56.

Il liquido cerebrospinale (CSF) verrà raccolto da tutti i partecipanti per la determinazione delle concentrazioni di linezolid e rifampicina nei giorni 3 e 28. La tempistica della puntura lombare del giorno 3 sarà randomizzata a intervalli di 1 - 3, 3 - 6, 6 - 10 e 24 ore dopo la somministrazione osservata del farmaco antitubercolare al fine di costruire un profilo concentrazione-tempo per la popolazione. Verrà raccolto un singolo campione per ogni intervallo di tempo. Una seconda puntura lombare avrà luogo alla visita del giorno 28, in concomitanza con il campione PK plasmatico di 4 ore.

A tutti i partecipanti (n=100) verrà offerta la partecipazione alla componente di campionamento intensivo del sottostudio farmacocinetico al momento della randomizzazione allo studio principale. Il campionamento intensivo del plasma avrà luogo durante la visita di studio del giorno 3. Saranno raccolti campioni di sangue venoso seriale attraverso un catetere endovenoso periferico pre-dose ea 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 - 10 e 24 ore dopo l'assunzione del farmaco e un digiuno notturno. Il campionamento sparso verrà eseguito al giorno 3 per i partecipanti che rifiutano il campionamento intensivo o in cui questo fallisce.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

52

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Sud Africa
    • Eastern Cape
      • Port Elizabeth, Eastern Cape, Sud Africa, 6020
        • Livingstone hospital
    • Western Cape
      • Cape Town, Western Cape, Sud Africa, 8001
        • New Somerset Hospital
      • Cape Town, Western Cape, Sud Africa, 7925
        • Groote Schuur Hospital
      • Cape Town, Western Cape, Sud Africa, 7786
        • Mitchells Plain Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

14 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • sieropositività HIV-1 mediante test rapido, confermata mediante test di immunoassorbimento enzimatico (indipendentemente dallo stato della terapia antiretrovirale (ART));
  • Età 18 anni o più;
  • Meningite tubercolare definita come "possibile", "probabile" o "definita" secondo le definizioni dei casi pubblicate

Criteri di esclusione:

  • M. tb resistente alla rifampicina rilevato in qualsiasi campione microbiologico;
  • Storia di allergia o ipersensibilità a H, E, R e Z, LZD o ASA;
  • Ha ricevuto più di 5 giorni di terapia antitubercolare nei 30 giorni precedenti lo screening;
  • Ricevuto una dose di ASA o qualsiasi altro FANS entro 2 settimane dallo screening;
  • CSF non ottenibile mediante puntura lombare o altra procedura;
  • Evidenza di meningite batterica o criptococcica;
  • Grave infezione opportunistica concomitante incontrollata inclusa ma non limitata a malattia attiva associata a citomegalovirus, sarcoma di Kaposi, polmonite da Pneumocystis jirovecii, tumore maligno correlato o non correlato all'HIV o sanguinamento gastrointestinale;
  • Qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva inclusi agenti antineoplastici e biologici diversi dai corticosteroidi;
  • È incinta nel terzo trimestre;
  • Punteggio della neuropatia periferica di grado 3 o superiore sul punteggio della neuropatia periferica breve
  • Qualsiasi malattia o condizione in cui l'uso dei farmaci standard per la tubercolosi o di uno qualsiasi dei loro componenti è controindicato, inclusa ma non limitata all'allergia a qualsiasi farmaco per la tubercolosi o dei loro componenti;

  • La presenza di uno o più dei seguenti elementi:

    • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m2 (usando l'equazione di Cockcroft-Gault)
    • Razione internazionale normalizzata (INR) > 1,4 e/o evidenza clinica di insufficienza epatica o cirrosi scompensata
    • Emoglobina < 8,0 g/dL
    • Piastrine < 50 x109 /L
    • Neutrofili < 0,5 x 109 cellule/L;
  • Il paziente soffre di qualsiasi malattia o condizione in cui uno qualsiasi dei medicinali elencati nella sezione relativa ai farmaci proibiti viene utilizzato e non può essere interrotto in modo sicuro;
  • Il paziente ha un noto o sospetto, attuale o pregresso di abuso di droghe, negli ultimi 2 anni, che è, a parere degli investigatori, sufficiente a compromettere la sicurezza o la collaborazione del paziente.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Terapia antitubercolare standard di cura
Trattamento antitubercolare standard di cura. (10 mg/kg di rifampicina per via orale, 5 mg/kg di isoniazide per via orale, 15 mg/kg di etambutolo per via orale e 25 mg/kg di pirazinamide per via orale al giorno per 2 mesi come compresse di associazione a dose fissa (seguite da 10 mg/kg di rifampicina per via orale e 5 mg/ kg di isoniazide al giorno per 4-7 mesi nelle cure di routine dopo il completamento dello studio)).
Droga: Terapia antitubercolare standard di cura
10 mg/kg di rifampicina orale, 5 mg/kg di isoniazide orale, 15 mg/kg di etambutolo orale, 25 mg/kg di pirazinamide orale al giorno per 56 giorni.
Droga: Desametasone
Desametasone secondo le dosi dei criteri di Thwaites per le prime 8 settimane di trattamento antitubercolare. Le dosi differiscono a seconda del grado del Medical Research Council (MRC) dei partecipanti. Dato per via orale se il partecipante può deglutire e per via endovenosa se non può.
Sperimentale: Terapia antitubercolare intensificata

Terapia antitubercolare standard di cura come descritto nel braccio 1,

Più 25 mg/kg aggiuntivi di rifampicina (dose totale di rifampicina 35 mg/kg per via orale per i primi 56 giorni di trattamento) e linezolid (1.200 mg per via orale al giorno per i primi 28 giorni ridotti a 600 mg al giorno per i successivi 28 giorni).
Droga: Terapia antitubercolare standard di cura
10 mg/kg di rifampicina orale, 5 mg/kg di isoniazide orale, 15 mg/kg di etambutolo orale, 25 mg/kg di pirazinamide orale al giorno per 56 giorni.
Droga: Desametasone
Desametasone secondo le dosi dei criteri di Thwaites per le prime 8 settimane di trattamento antitubercolare. Le dosi differiscono a seconda del grado del Medical Research Council (MRC) dei partecipanti. Dato per via orale se il partecipante può deglutire e per via endovenosa se non può.
Droga: Linezolid
Per entrambi i bracci sperimentali: 1,2 g di linezolid per 28 giorni, seguiti da 600 mg di linezolid per 28 giorni
Droga: Rifampicina ad alto dosaggio
Per entrambi i bracci sperimentali: 25 mg/kg aggiuntivi (per un totale di 35 mg/kg) di rifampicina, per i primi 56 giorni di trattamento
Sperimentale: Terapia antitubercolare intensificata più aspirina

Terapia antitubercolare standard di cura come descritto nel braccio 1,

Più 25 mg/kg aggiuntivi di rifampicina (dose totale di rifampicina 35 mg/kg per via orale per i primi 56 giorni di trattamento) e linezolid (1.200 mg per via orale al giorno per i primi 28 giorni ridotti a 600 mg al giorno per i successivi 28 giorni),

Più aspirina (1000 mg per via orale al giorno per i primi 56 giorni di trattamento della meningite tubercolare)
Droga: Terapia antitubercolare standard di cura
10 mg/kg di rifampicina orale, 5 mg/kg di isoniazide orale, 15 mg/kg di etambutolo orale, 25 mg/kg di pirazinamide orale al giorno per 56 giorni.
Droga: Desametasone
Desametasone secondo le dosi dei criteri di Thwaites per le prime 8 settimane di trattamento antitubercolare. Le dosi differiscono a seconda del grado del Medical Research Council (MRC) dei partecipanti. Dato per via orale se il partecipante può deglutire e per via endovenosa se non può.
Droga: Linezolid
Per entrambi i bracci sperimentali: 1,2 g di linezolid per 28 giorni, seguiti da 600 mg di linezolid per 28 giorni
Droga: Rifampicina ad alto dosaggio
Per entrambi i bracci sperimentali: 25 mg/kg aggiuntivi (per un totale di 35 mg/kg) di rifampicina, per i primi 56 giorni di trattamento
Droga: Aspirina
Per uno solo dei bracci sperimentali: 1000 mg di aspirina al giorno per 56 giorni.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti in ciascun braccio che sviluppano eventi avversi correlati al trattamento (AE).
Lasso di tempo: 56 giorni
Verrà conteggiato il numero di partecipanti che svilupperanno uno qualsiasi dei seguenti eventi avversi correlati al trattamento prima del trattamento per 56 giorni: neuropatia periferica, neuropatia ottica, anemia, neutropenia, trombocitopenia, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, emorragia intracerebrale, danno epatico indotto da farmaci.
56 giorni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Decesso e invalidità dopo 56 giorni di trattamento.
Lasso di tempo: 56 giorni
Verrà effettuato un confronto della percentuale di partecipanti in ciascun braccio deceduti e il loro grado di disabilità verrà confrontato in base al punteggio Rankin modificato.
56 giorni
Morte al giorno 56 e al giorno 180.
Lasso di tempo: 180 giorni
In tutte le braccia: il numero di partecipanti che sono morti al giorno 56 sarà confrontato con quelli che sono morti al giorno 180.
180 giorni
Numero di partecipanti disabili.
Lasso di tempo: 180 giorni
Confronto del livello di disabilità dei partecipanti a 56 e 180 giorni, stratificando per grado del Medical Research Council.
180 giorni
Numero di partecipanti che sviluppano eventi avversi (EA) di grado 3 o 4.
Lasso di tempo: 56 giorni
In tutti e 3 i bracci: confronto del numero di partecipanti che sviluppano eventi avversi di Grado 3 o Grado 4 (secondo i criteri della Divisione dell'AIDS (DAIDS)) prima del trattamento o dopo 56 giorni.
56 giorni
Numero di partecipanti in cui è stato necessario sospendere farmaci sperimentali.
Lasso di tempo: 56 giorni
A 56 giorni di trattamento, il numero di partecipanti ai bracci sperimentali in cui è stato necessario sospendere rifampicina, linezolid e/o aspirina.
56 giorni
Tossicità del linezolid
Lasso di tempo: 56 giorni
Da segnalare la presenza dei seguenti eventi avversi in tutti i partecipanti ai bracci sperimentali: neuropatia periferica, neuropatia ottica, anemia, neutropenia, trombocitopenia e iperlattatemia.
56 giorni
Principali eventi di sanguinamento.
Lasso di tempo: 180 giorni
Da notare a 6 mesi, la quantità di partecipanti che sviluppano emorragia gastrointestinale o intracerebrale superiore dopo aver ricevuto 1000 mg di aspirina al giorno come parte della sperimentazione.
180 giorni
Conversione della coltura del liquido cerebrospinale.
Lasso di tempo: Giorno 28 e giorno 56
Per confrontare nei diversi bracci, tra le punture lombari eseguite al giorno 3 e al giorno 28, il tempo alla positività della coltura liquida automatizzata e i valori di soglia ultra Gene-Xpert (per il micobatterio tubercolare) del liquido cerebrospinale.
Giorno 28 e giorno 56
L'insorgenza della sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria da TBM
Lasso di tempo: 56 giorni
La quantità di partecipanti in tutti e 3 i bracci che sviluppano la ricostituzione immunitaria della tubercolosi paradossa, come definito dai criteri INSHI modificati.
56 giorni
Cambiamenti nell'imaging cerebrale
Lasso di tempo: Giorno 56
Per confrontare al giorno 56, nei partecipanti che avevano l'imaging cerebrale al basale, i cambiamenti nell'imaging cerebrale al giorno 56.
Giorno 56

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Cape Town

Investigatori

  • Investigatore principale: Robert J Wilkinson, PhD, Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
  • Investigatore principale: Sean Wasserman, MMed, Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
  • Investigatore principale: Graeme Meintjes, PhD, Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
  • Investigatore principale: John Black, MBChB, Department of Medicine, University of Cape Town and Walter Sisal University
  • Cattedra di studio: Angharad G Davis, Dr, 1. Faculty of Life Sciences, University College London, UK 2. Department of Medicine, University of Cape Town, Observatory 7925, Republic of South Africa

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

12 giugno 2019

Completamento primario (Effettivo)

30 marzo 2021

Completamento dello studio (Effettivo)

31 marzo 2021

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

26 marzo 2019

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

23 aprile 2019

Primo Inserito (Effettivo)

25 aprile 2019

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

28 settembre 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

27 settembre 2021

Ultimo verificato

1 settembre 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • LASER-TBM

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

Sì

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • Protocollo di studio
  • Piano di analisi statistica (SAP)
  • Modulo di consenso informato (ICF)
  • Relazione sullo studio clinico (CSR)
  • Codice analitico

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

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