Linezolid, aspirina y rifampicina en dosis mejoradas en VIH-TBM (LASER-TBM)

Se reclutarán adultos infectados por el VIH-1 con TBM recién diagnosticada (n = 100) de cuatro hospitales del sector público en Ciudad del Cabo y Port Elizebeth, Sudáfrica. Los participantes serán aleatorizados en dos brazos experimentales (n = 30 cada uno) y uno estándar de atención (n = 40). Se brindará tratamiento en todos los brazos durante 56 días, luego de lo cual los participantes serán remitidos nuevamente a instalaciones del sector público para completar la terapia estándar para la TBM asociada con el VIH.

El objetivo principal del estudio es investigar la seguridad de la terapia antimicrobiana mejorada que incluye una dosis mayor de RIF y LZD con o sin aspirina complementaria agregada a la terapia estándar para TBM en adultos infectados con VIH-1.

Los objetivos secundarios son;

1. Determinar la positividad del cultivo de M.tb en líquido cefalorraquídeo y la positividad de Gene Xpert® Ultra al inicio y a los 3 y 28 días después del tratamiento por asignación.
2. Evaluar el efecto de la aspirina y el tratamiento mejorado de la tuberculosis sobre la incidencia del síndrome de reconstitución inmunitaria en participantes que inician la terapia antirretroviral.
3. Evaluar el efecto de dosis altas de rifampicina y linezolid, con y sin aspirina, en la firma transcripcional derivada de la secuenciación de ARN en sangre total y líquido cefalorraquídeo, así como los perfiles metabolómicos y proteómicos, en la meningitis tuberculosa.
4. Evaluar el efecto de dosis altas de rifampicina y linezolida con y sin aspirina en las imágenes del sistema nervioso central junto con el perfil clínico, inmunológico y transcripcional.
5. Almacenar muestras biológicas para futuros análisis de posibles biomarcadores de la eficacia del tratamiento y/o nuevos ensayos de diagnóstico.
6. Determinar i) si el genotipo del huésped, incluido el genotipo LTA4H, influye en el efecto terapéutico de la aspirina en la TBM del VIH y ii) la influencia farmacogenética en la exposición y la toxicidad de la rifampicina y la linezolida.

Todos los participantes recibirán quimioterapia antituberculosa y corticosteroides como atención estándar según las pautas nacionales de Sudáfrica. Los participantes asignados a los brazos experimentales 2 y 3 recibirán rifampicina adicional (dosis oral total de 35 mg/kg/día) más linezolid oral de 1200 mg diarios durante los primeros 28 días, reducidos a 600 mg diarios durante los siguientes 28 días. Aquellos asignados al azar al brazo experimental 3 también recibirán aspirina oral 1000 mg al día.

Todos los participantes de LASER-TBM que den su consentimiento en brazos experimentales (n = 60) se someterán a una segunda aleatorización para recibir rifampicina oral (35 mg/kg) o IV (20 mg/kg) en el momento del ingreso al estudio. Este subestudio está diseñado para demostrar la bioequivalencia en el día 3 de la administración, después del cual todos los participantes continuarán con rifampicina oral en dosis de 35 mg/kg.

La participación en el ensayo será durante 180 días posteriores a la aleatorización: los criterios de valoración principales de seguridad y los criterios de valoración secundarios de eficacia se evaluarán el día 56; los criterios de valoración secundarios adicionales se evaluarán el día 180.

Hay siete visitas de estudio programadas. Los primeros seis de ti ocurrirán dentro de los primeros 56 días, con una entrevista estructurada adicional a los 6 meses. Todas las visitas implicarán una evaluación clínica que incluye medidas de resultados clínicos específicos para evaluar la discapacidad funcional y cognitiva. La flebotomía se realizará en las visitas del estudio dentro de los primeros 56 días para controlar los parámetros preespecificados de seguridad del fármaco (hematología, bioquímica), así como para recolectar sangre para análisis transcriptómicos, proteómicos y metabolómicos posteriores. La punción lumbar se realizará el día 3 y el día 28. El líquido cefalorraquídeo se analizará para el cultivo de Mycobacterium tuberculosis y los valores umbral del ciclo Gene Xpert® Ultra. El líquido cefalorraquídeo (LCR) se almacenará para análisis transcriptómicos, proteómicos y metabolómicos posteriores. Se realizarán imágenes cerebrales de referencia y el día 56 en todos los participantes del estudio.

Todos los participantes inscritos se someterán a muestras farmacocinéticas de plasma escaso en las visitas del día 28 y el día 56.

Se recolectará líquido cefalorraquídeo (LCR) de todos los participantes para determinar las concentraciones de linezolid y rifampicina los días 3 y 28. El momento de la punción lumbar del Día 3 se aleatorizará a intervalos de 1 - 3, 3 - 6, 6 - 10 y 24 horas después de la dosificación observada del fármaco antituberculoso para construir un perfil de concentración-tiempo para la población. Se recogerá una sola muestra en cada intervalo de tiempo. Se realizará una segunda punción lumbar en la visita del día 28, para coincidir con la muestra de FC de plasma de 4 horas.

A todos los participantes (n=100) se les ofrecerá participar en el componente de muestreo intensivo del subestudio PK en el momento de la aleatorización al estudio principal. El muestreo intensivo de plasma se llevará a cabo en la visita de estudio del día 3. Se recolectarán muestras seriadas de sangre venosa a través de un catéter intravenoso periférico antes de la dosis, ya las 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 - 10 y 24 horas después de la ingesta presenciada del fármaco y una noche en ayunas. El muestreo disperso se realizará el día 3 para los participantes que rechacen el muestreo intensivo o en quienes este falle.