Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Linezolid, aspirine en verhoogde dosis rifampicine bij HIV-TBM (LASER-TBM)

27 september 2021 bijgewerkt door: Robert J Wilkinson, University of Cape Town

Fase IIA-onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van verhoogde dosis rifampicine en aanvullende linezolid met of zonder aspirine, voor hiv-geassocieerde tuberculeuze meningitis

LASER-TBM is een gerandomiseerde, meerarmige fase IIa-studie met parallelle groepen die de veiligheid evalueert van een verhoogde dosis rifampicine (RIF) plus linezolid (LZD), met of zonder aspirine (ASA), voor de behandeling van hiv-geïnfecteerde volwassenen met tuberculose. meningitis (TBM). De studie zal 100 hiv-geïnfecteerde volwassenen met TBM rekruteren op vier locaties in Zuid-Afrika.

Het primaire eindpunt is het optreden van gevraagde behandelingsgerelateerde bijwerkingen.

Secundaire eindpunten zijn overlijden en invaliditeit (inclusief neurocognitieve stoornissen), radiologische uitkomsten en het optreden van het immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom (IRIS).

Een geneste farmacokinetische (PK) substudie heeft tot doel:

  1. Beschrijf de plasma- en cerebrospinale vloeistof (CSF) PK van LZD en hoge dosis RIF.
  2. Evalueer de relatie tussen blootstelling aan geneesmiddelen, toxiciteit en werkzaamheid.
  3. Vergelijk blootstellingen tussen intraveneuze en orale RIF-toediening.
  4. Onderzoek de impact van hoge dosis RIF op LZD en dolutegravir (DTG).

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen met nieuw gediagnosticeerde TBM (n = 100) zullen worden gerekruteerd uit vier openbare ziekenhuizen in Kaapstad en Port Elizebeth, Zuid-Afrika. Deelnemers worden gerandomiseerd over twee experimentele (n = 30 elk) en één zorgarm (n = 40). Gedurende 56 dagen zullen alle armen worden behandeld, waarna de deelnemers worden terugverwezen naar voorzieningen in de publieke sector om de standaardtherapie voor HIV-geassocieerde TBM te voltooien.

Het primaire doel van de studie is het onderzoeken van de veiligheid van verbeterde antimicrobiële therapie, waaronder verhoogde dosis RIF en LZD met of zonder aanvullende aspirine toegevoegd aan standaardtherapie voor TBM bij met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen.

Secundaire doelstellingen zijn;

  1. Om cerebrospinale vloeistof M.tb-cultuurpositiviteit en Gene Xpert® Ultra-positiviteit te bepalen bij aanvang en 3 en 28 dagen na behandeling door toewijzing.
  2. Om het effect van aspirine en verbeterde tuberculosebehandeling op de incidentie van het immuunreconstitutiesyndroom te evalueren bij deelnemers die met antiretrovirale therapie beginnen.
  3. Evalueren van het effect van hoge doses rifampicine en linezolid, met en zonder aspirine, op de transcriptiesignatuur afgeleid van RNA-sequencing van volbloed en cerebrospinale vloeistof, evenals de metabolomische en proteomische profielen, bij tuberculeuze meningitis.
  4. Evalueren van het effect van hoge doses rifampicine en linezolid met en zonder aspirine op beeldvorming van het centrale zenuwstelsel in combinatie met klinische, immunologische en transcriptionele profilering.
  5. Om biologische monsters op te slaan voor toekomstige analyse van potentiële biomarkers van de werkzaamheid van de behandeling en/of nieuwe diagnostische assays.
  6. Vaststellen i) of gastheergenotype, inclusief LTA4H-genotype, het therapeutisch effect van aspirine bij HIV-TBM beïnvloedt en ii) de farmacogenetische invloed op blootstelling aan rifampicine en linezolid en toxiciteit.

Alle deelnemers krijgen standaard antituberculeuze chemotherapie en corticosteroïden volgens de nationale Zuid-Afrikaanse richtlijnen. Deelnemers toegewezen aan experimentele armen 2 en 3 krijgen extra rifampicine (totale orale dosis 35 mg/kg/dag) plus oraal linezolid 1200 mg per dag gedurende de eerste 28 dagen, verminderd tot 600 mg per dag gedurende de volgende 28 dagen. Degenen die gerandomiseerd zijn naar experimentele arm 3 zullen ook dagelijks 1000 mg orale aspirine krijgen.

Alle instemmende LASER-TBM-deelnemers in experimentele armen (n = 60) zullen een tweede randomisatie ondergaan om oraal (35 mg/kg) of IV (20 mg/kg) rifampicine te krijgen op het moment van deelname aan het onderzoek. Deze deelstudie is opgezet om bio-equivalentie aan te tonen op dag 3 van toediening, waarna alle deelnemers oraal rifampicine zullen krijgen in een dosis van 35 mg/kg.

Proefdeelname duurt 180 dagen na randomisatie: primaire veiligheidseindpunten en secundaire werkzaamheidseindpunten worden geëvalueerd op dag 56; aanvullende secundaire eindpunten zullen worden geëvalueerd op dag 180.

Er zijn zeven geplande studiebezoeken. De eerste zes van jullie vinden plaats binnen de eerste 56 dagen, met een extra gestructureerd interview na 6 maanden. Alle bezoeken omvatten een klinische beoordeling, inclusief gespecificeerde klinische uitkomstmaten om functionele en cognitieve beperkingen te beoordelen. Tijdens studiebezoeken zal binnen de eerste 56 dagen aderlating worden uitgevoerd om te controleren op vooraf gespecificeerde parameters van geneesmiddelveiligheid (hematologie, biochemie) en om bloed te verzamelen voor downstream transcriptomische, proteomische en metabolomische analyse. Lumbaalpunctie vindt plaats op dag 3 en dag 28. Cerebrospinale vloeistof zal worden geanalyseerd op Mycobacterium tuberculosis-kweek en Gene Xpert® Ultra-cyclusdrempelwaarden. Cerebrospinale vloeistof (CSF) zal worden opgeslagen voor stroomafwaartse transcriptomische, proteomische en metabolomische analyse. Basislijn en dag 56 hersenbeeldvorming zal worden uitgevoerd bij alle studiedeelnemers.

Alle ingeschreven deelnemers ondergaan dunne plasma PK-monsters op dag 28 en dag 56 bezoeken.

Cerebrospinale vloeistof (CSF) zal worden verzameld van alle deelnemers voor bepaling van linezolid- en rifampicineconcentraties op dag 3 en 28. De timing van de lumbaalpunctie op dag 3 wordt gerandomiseerd naar intervallen van 1 - 3, 3 - 6, 6 - 10 en 24 uur na waargenomen dosering van antituberculosemedicatie om een ​​concentratie-tijdprofiel voor de populatie te construeren. Bij elk tijdsinterval wordt een enkel monster verzameld. Een tweede lumbaalpunctie zal plaatsvinden tijdens het bezoek op dag 28, samenvallend met het 4 uur durende plasma PK-monster.

Alle deelnemers (n=100) krijgen deelname aan de intensieve bemonsteringscomponent van de PK-substudie aangeboden op het moment van randomisatie naar de hoofdstudie. Tijdens het studiebezoek op dag 3 zal een intensieve plasmabemonstering plaatsvinden. Seriële veneuze bloedmonsters zullen worden verzameld via een perifere intraveneuze katheter voorafgaand aan de dosis, en op 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 - 10 en 24 uur na inname van het geneesmiddel en een nacht vasten. Sparse sampling wordt uitgevoerd op dag 3 voor deelnemers die intensieve sampling afwijzen of bij wie dit niet lukt.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

52

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Zuid-Afrika
    • Eastern Cape
      • Port Elizabeth, Eastern Cape, Zuid-Afrika, 6020
        • Livingstone hospital
    • Western Cape
      • Cape Town, Western Cape, Zuid-Afrika, 8001
        • New Somerset Hospital
      • Cape Town, Western Cape, Zuid-Afrika, 7925
        • Groote Schuur Hospital
      • Cape Town, Western Cape, Zuid-Afrika, 7786
        • Mitchells Plain Hospital

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

14 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • HIV-1-seropositiviteit door sneltest, bevestigd door enzym-gekoppelde immunosorbent-assay (ongeacht antiretrovirale therapie (ART)-status);
  • Leeftijd 18 jaar of ouder;
  • Tuberculeuze meningitis gedefinieerd als 'mogelijk', 'waarschijnlijk' of 'definitief' volgens gepubliceerde casusdefinities

Uitsluitingscriteria:

  • Rifampicine-resistente M. tb gedetecteerd in elk microbiologisch monster;
  • Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor H, E, R en Z, LZD of ASA;
  • Meer dan 5 dagen antituberculosetherapie gekregen in de 30 dagen voorafgaand aan de screening;
  • Binnen 2 weken na screening een dosis ASA of een andere NSAID ontvangen;
  • CSF onbereikbaar door lumbaalpunctie of een andere procedure;
  • Bewijs van bacteriële of cryptokokkenmeningitis;
  • Ernstige gelijktijdige ongecontroleerde opportunistische infectie, inclusief maar niet beperkt tot actieve cytomegalovirus-geassocieerde ziekte, Kaposi-sarcoom, Pneumocystis jirovecii-pneumonie, HIV-gerelateerde of niet-gerelateerde maligniteit of gastro-intestinale bloedingen;
  • Elke andere vorm van immunosuppressieve therapie inclusief antineoplastische en biologische middelen behalve corticosteroïden;
  • Is zwanger in het derde trimester;
  • Perifere neuropathie met een score van graad 3 of hoger op de korte score voor perifere neuropathie
  • Elke ziekte of aandoening waarbij het gebruik van de standaard tbc-medicijnen of een van hun componenten gecontra-indiceerd is, inclusief maar niet beperkt tot allergie voor een tbc-medicijn of hun componenten;

  • De aanwezigheid van een of meer van de volgende:

    • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m2 (met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking)
    • Internationaal genormaliseerde ratio (INR) > 1,4 en/of klinisch bewijs van leverfalen of gedecompenseerde cirrose
    • Hemoglobine < 8,0 g/dl
    • Bloedplaatjes < 50 x109 /L
    • Neutrofielen < 0,5 x 109 cellen/l;
  • De patiënt heeft een ziekte of aandoening waarbij een van de geneesmiddelen die worden vermeld in de paragraaf met betrekking tot verboden medicatie wordt gebruikt en die niet veilig kan worden gestopt;
  • De patiënt heeft een bekende of vermoede, huidige of geschiedenis van drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar, wat volgens de onderzoekers voldoende is om de veiligheid of medewerking van de patiënt in gevaar te brengen.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Standaardbehandeling tegen tuberculose
Standaardbehandeling tegen tbc. (10 mg/kg oraal rifampicine, 5 mg/kg oraal isoniazide, 15 mg/kg oraal ethambutol en 25 mg/kg oraal pyrazinamide dagelijks gedurende 2 maanden als tabletten met een vaste dosiscombinatie (gevolgd door 10 mg/kg oraal rifampicine en 5 mg/kg kg isoniazide dagelijks gedurende 4-7 maanden in routinezorg na voltooiing van de studie).
Geneesmiddel: Standard of Care anti-tuberculeuze therapie
10 mg/kg oraal rifampicine, 5 mg/kg oraal isoniazide, 15 mg/kg oraal ethambutol, 25 mg/kg oraal pyrazinamide dagelijks gedurende 56 dagen.
Geneesmiddel: Dexamethason
Dexamethason volgens de Thwaites-dosiscriteria gedurende de eerste 8 weken van de antituberculeuze behandeling. Doses verschillen afhankelijk van de graad van de Medical Research Council (MRC). Oraal toegediend als de deelnemer kan slikken en intraveneus als hij dat niet kan.
Experimenteel: Intensievere antituberculeuze therapie

Standaardbehandeling tegen tbc zoals beschreven in groep 1,

Plus extra 25 mg/kg rifampicine (totale dosis rifampicine 35 mg/kg oraal gedurende de eerste 56 dagen van de behandeling) en linezolid (1200 mg oraal per dag gedurende de eerste 28 dagen verlaagd tot 600 mg per dag gedurende de volgende 28 dagen).
Geneesmiddel: Standard of Care anti-tuberculeuze therapie
10 mg/kg oraal rifampicine, 5 mg/kg oraal isoniazide, 15 mg/kg oraal ethambutol, 25 mg/kg oraal pyrazinamide dagelijks gedurende 56 dagen.
Geneesmiddel: Dexamethason
Dexamethason volgens de Thwaites-dosiscriteria gedurende de eerste 8 weken van de antituberculeuze behandeling. Doses verschillen afhankelijk van de graad van de Medical Research Council (MRC). Oraal toegediend als de deelnemer kan slikken en intraveneus als hij dat niet kan.
Geneesmiddel: Linezolid
Voor beide experimentele armen: 1,2 g linezolid 28 dagen, gevolgd door 600 mg linezolid gedurende 28 dagen
Geneesmiddel: Hoge dosis rifampicine
Voor beide experimentele armen: extra 25 mg/kg (in totaal 35 mg/kg) rifampicine gedurende de eerste 56 dagen van de behandeling
Experimenteel: Intensievere antituberculeuze therapie plus aspirine

Standaardbehandeling tegen tbc zoals beschreven in groep 1,

Plus extra 25 mg/kg rifampicine (totale dosis rifampicine 35 mg/kg oraal gedurende de eerste 56 dagen van de behandeling) en linezolid (1.200 mg oraal dagelijks gedurende de eerste 28 dagen verlaagd tot 600 mg dagelijks gedurende de volgende 28 dagen),

Plus aspirine (dagelijks 1000 mg oraal gedurende de eerste 56 dagen van de behandeling van tuberculeuze meningitis)
Geneesmiddel: Standard of Care anti-tuberculeuze therapie
10 mg/kg oraal rifampicine, 5 mg/kg oraal isoniazide, 15 mg/kg oraal ethambutol, 25 mg/kg oraal pyrazinamide dagelijks gedurende 56 dagen.
Geneesmiddel: Dexamethason
Dexamethason volgens de Thwaites-dosiscriteria gedurende de eerste 8 weken van de antituberculeuze behandeling. Doses verschillen afhankelijk van de graad van de Medical Research Council (MRC). Oraal toegediend als de deelnemer kan slikken en intraveneus als hij dat niet kan.
Geneesmiddel: Linezolid
Voor beide experimentele armen: 1,2 g linezolid 28 dagen, gevolgd door 600 mg linezolid gedurende 28 dagen
Geneesmiddel: Hoge dosis rifampicine
Voor beide experimentele armen: extra 25 mg/kg (in totaal 35 mg/kg) rifampicine gedurende de eerste 56 dagen van de behandeling
Geneesmiddel: Aspirine
Voor slechts één van de experimentele armen: dagelijks 1000 mg aspirine gedurende 56 dagen.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers in elke arm dat aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen (AE's) ontwikkelt.
Tijdsspanne: 56 dagen
Het aantal deelnemers dat een van de volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen ontwikkelt tegen de tijd dat ze 56 dagen in behandeling zijn, wordt geteld: perifere neuropathie, optische neuropathie, anemie, neutropenie, trombocytopenie, bovenste gastro-intestinale bloeding, intracerebrale bloeding, door drugs veroorzaakte leverbeschadiging.
56 dagen

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Overlijden en invaliditeit na 56 dagen behandeling.
Tijdsspanne: 56 dagen
Er zal een vergelijking worden gemaakt van het aantal deelnemers in elke arm dat is overleden, en hun mate van invaliditeit zal worden vergeleken volgens Modified Rankin Scoring.
56 dagen
Overlijden op dag 56 en dag 180.
Tijdsspanne: 180 dagen
In alle armen: het aantal deelnemers dat is overleden op dag 56 wordt vergeleken met het aantal deelnemers dat is overleden op dag 180.
180 dagen
Aantal deelnemers dat arbeidsongeschikt is.
Tijdsspanne: 180 dagen
Vergelijking van het invaliditeitsniveau van deelnemers na 56 en 180 dagen, gestratificeerd op basis van de rang van de Medical Research Council.
180 dagen
Aantal deelnemers dat graad 3 of graad 4 bijwerkingen (AE's) ontwikkelt.
Tijdsspanne: 56 dagen
In alle 3 de armen: vergelijking van het aantal deelnemers dat bijwerkingen van graad 3 of graad 4 ontwikkelt (volgens de criteria van de afdeling AIDS (DAIDS)) tegen de tijd dat ze onder behandeling zijn of na 56 dagen.
56 dagen
Aantal deelnemers bij wie experimentele medicijnen moesten worden stopgezet.
Tijdsspanne: 56 dagen
Na 56 dagen behandeling was het aantal deelnemers in de experimentele armen bij wie rifampicine, linezolid en/of aspirine moest worden stopgezet.
56 dagen
Linezolid-toxiciteit
Tijdsspanne: 56 dagen
Letten op de aanwezigheid van de volgende bijwerkingen bij alle deelnemers aan de experimentele armen: perifere neuropathie, optische neuropathie, anemie, neutropenie, trombocytopenie en hyperlactatemie.
56 dagen
Ernstige bloedingen.
Tijdsspanne: 180 dagen
Om op te merken na 6 maanden, het aantal deelnemers dat een bovenste gastro-intestinale of intracerebrale bloeding ontwikkelt na het ontvangen van 1000 mg aspirine per dag als onderdeel van de proef.
180 dagen
Conversie van cerebrospinale vloeistofcultuur.
Tijdsspanne: Dag 28 en dag 56
Ter vergelijking in de verschillende armen, tussen lumbaalpunctie gedaan op dag 3 en dag 28, de tijd tot geautomatiseerde vloeistofkweekpositiviteit en Gene-Xpert ultra-drempelwaarden (voor mycobacterium tuberculosis) van cerebrospinale vloeistof.
Dag 28 en dag 56
Het optreden van TBM-immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Tijdsspanne: 56 dagen
Het aantal deelnemers in alle 3 de armen dat een paradoxale tuberculose-immuunreconstitutie ontwikkelt, zoals gedefinieerd door de gewijzigde INSHI-criteria.
56 dagen
Veranderingen in beeldvorming van de hersenen
Tijdsspanne: Dag 56
Ter vergelijking op dag 56, bij deelnemers die hersenbeeldvorming hadden bij baseline, veranderingen in hersenbeeldvorming op dag 56.
Dag 56

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of Cape Town

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Robert J Wilkinson, PhD, Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
  • Hoofdonderzoeker: Sean Wasserman, MMed, Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
  • Hoofdonderzoeker: Graeme Meintjes, PhD, Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
  • Hoofdonderzoeker: John Black, MBChB, Department of Medicine, University of Cape Town and Walter Sisal University
  • Studie stoel: Angharad G Davis, Dr, 1. Faculty of Life Sciences, University College London, UK 2. Department of Medicine, University of Cape Town, Observatory 7925, Republic of South Africa

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

12 juni 2019

Primaire voltooiing (Werkelijk)

30 maart 2021

Studie voltooiing (Werkelijk)

31 maart 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

26 maart 2019

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

23 april 2019

Eerst geplaatst (Werkelijk)

25 april 2019

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

28 september 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

27 september 2021

Laatst geverifieerd

1 september 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • LASER-TBM

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Ja

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • Leerprotocool
  • Statistisch Analyse Plan (SAP)
  • Formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF)
  • Klinisch onderzoeksrapport (CSR)
  • Analytische code

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren