HIV-TBM에서 리네졸리드, 아스피린 및 향상된 용량 리팜피신 (LASER-TBM)
HIV 관련 결핵성 뇌수막염에 대한 아스피린 병용 또는 비함유 리팜피신 및 보조 리네졸리드의 안전성 및 내약성에 대한 IIA상 시험
LASER-TBM은 HIV에 감염된 성인 결핵 환자의 치료를 위해 아스피린(ASA)을 병용하거나 병용하지 않고 증량된 리팜피신(RIF)과 리네졸리드(LZD)의 안전성을 평가하는 병렬 그룹, 무작위, 다중군 IIa상 시험입니다. 수막염(TBM). 이 연구는 남아공의 4개 지역에서 TBM이 있는 100명의 HIV 감염 성인을 모집할 예정입니다.
1차 종료점은 요청된 치료 관련 부작용의 발생입니다.
이차 종료점에는 사망 및 장애(신경인지 장애 포함), 방사선학적 결과 및 면역 재구성 염증 증후군(IRIS)의 발생이 포함됩니다.
중첩 약동학(PK) 하위 연구는 다음을 목표로 합니다.
- LZD 및 고용량 RIF의 혈장 및 뇌척수액(CSF) PK를 설명하십시오.
- 약물 노출, 독성 및 효능 간의 관계를 평가합니다.
- 정맥 내 및 경구 RIF 투여 간의 노출을 비교합니다.
- 고용량 RIF가 LZD 및 돌루테그라비르(DTG)에 미치는 영향을 조사합니다.
연구 개요
상태
상세 설명
새로 진단된 TBM(n = 100)을 가진 HIV-1 감염 성인이 케이프타운과 남아프리카 포트엘리제베스에 있는 4개의 공공 부문 병원에서 모집될 것입니다. 참가자는 2개의 실험군(각각 n = 30)과 1개의 표준 치료군(n = 40)에 걸쳐 무작위 배정됩니다. 치료는 56일 동안 모든 군에서 제공되며, 그 후 참가자는 HIV 관련 TBM에 대한 표준 요법을 완료하기 위해 공공 부문 시설로 다시 회부됩니다.
이 연구의 주요 목적은 HIV-1 감염 성인의 TBM에 대한 표준 요법에 보조 아스피린을 추가하거나 추가하지 않은 RIF 및 LZD 용량 증가를 포함한 향상된 항균 요법의 안전성을 조사하는 것입니다.
보조 목표는 다음과 같습니다.
- 할당에 의해 기준선 및 치료 후 3일 및 28일에 뇌척수액 M.tb 배양 양성 및 Gene Xpert® Ultra 양성을 결정합니다.
- 항레트로바이러스 요법을 시작하는 참가자의 면역 재구성 증후군 발병률에 대한 아스피린 및 강화된 결핵 치료의 효과를 평가합니다.
- 결핵성 수막염에서 고용량 리팜피신과 리네졸리드(아스피린 유무에 관계없이 전혈 및 뇌척수액 RNA 염기서열 분석에서 파생된 전사 시그니처뿐만 아니라 대사체 및 단백질 프로필)에 미치는 영향을 평가합니다.
- 임상, 면역학적 및 전사 프로파일링과 함께 중추신경계 이미징에 대한 아스피린 유무에 관계없이 고용량 리팜피신 및 리네졸리드의 효과를 평가합니다.
- 치료 효능 및/또는 새로운 진단 분석의 잠재적인 바이오마커의 향후 분석을 위해 생물학적 샘플을 저장합니다.
- i) LTA4H 유전자형을 포함한 숙주 유전자형이 HIV-TBM에서 아스피린의 치료 효과에 영향을 미치는지 여부 및 ii) 리팜피신 및 리네졸리드 노출 및 독성에 대한 약물유전학적 영향을 결정하기 위해.
모든 참가자는 남아공 국가 지침에 따라 표준 치료로 항결핵 화학 요법과 코르티코스테로이드를 받게 됩니다. 실험군 2와 3에 할당된 참가자는 추가 리팜피신(총 경구 용량 35mg/kg/일)과 처음 28일 동안 매일 경구 리네졸리드 1200mg을 투여받고 다음 28일 동안 매일 600mg으로 줄입니다. 실험 부문 3에 무작위로 배정된 사람들은 매일 경구용 아스피린 1000mg을 투여받게 됩니다.
실험군(n = 60)의 모든 동의한 LASER-TBM 참가자는 연구 등록 시 경구(35mg/kg) 또는 IV(20mg/kg) 리팜피신을 투여하기 위해 두 번째 무작위 배정을 받게 됩니다. 이 하위 연구는 투여 3일째에 생물학적 동등성을 입증할 수 있으며, 이후 모든 참가자는 35mg/kg 용량의 경구용 리팜피신을 계속 투여받게 됩니다.
시험 참여는 무작위화 후 180일 동안 진행됩니다. 1차 안전성 종점 및 2차 효능 종점은 56일에 평가됩니다. 추가 2차 종료점은 180일에 평가됩니다.
7번의 예정된 연구 방문이 있습니다. 처음 6명은 처음 56일 이내에 진행되며 6개월 후에 구조화된 추가 인터뷰가 진행됩니다. 모든 방문에는 기능 및 인지 장애를 평가하기 위해 지정된 임상 결과 측정을 포함한 임상 평가가 포함됩니다. 약물 안전성(혈액학, 생화학)의 미리 지정된 매개변수를 모니터링하고 다운스트림 전사체, 단백질체 및 대사체 분석을 위해 혈액을 수집하기 위해 처음 56일 이내에 연구 방문 시 사혈을 수행할 것입니다. 요추 천자는 3일과 28일에 시행됩니다. Mycobacterium tuberculosis culture 및 Gene Xpert® Ultra 주기 임계값에 대해 뇌척수액을 분석합니다. 뇌척수액(CSF)은 다운스트림 전사체, 단백질체 및 대사체 분석을 위해 저장됩니다. 기준선 및 56일째 뇌 영상이 모든 연구 참여자에서 수행될 것입니다.
등록된 모든 참가자는 28일 및 56일 방문 시 희소 혈장 PK 샘플링을 받게 됩니다.
3일 및 28일에 리네졸리드 및 리팜피신 농도 측정을 위해 모든 참가자로부터 뇌척수액(CSF)을 수집합니다. 3일째 요추 천자의 시점은 모집단에 대한 농도-시간 프로필을 구성하기 위해 관찰된 항결핵 약물 투여 후 1-3, 3-6, 6-10 및 24시간의 간격으로 무작위화됩니다. 단일 샘플은 각 시간 간격으로 수집됩니다. 두 번째 요추 천자는 4시간 혈장 PK 샘플과 동시에 28일차 방문 시 실시됩니다.
모든 참가자(n=100)는 주 연구에 대한 무작위화 시점에 PK 하위 연구의 집중 샘플링 구성 요소에 대한 참여를 제공받을 것입니다. 집중 혈장 샘플링은 연구 방문 3일차에 실시될 것입니다. 연속적인 정맥 혈액 샘플은 투여 전, 약물 섭취 목격 후 및 하룻밤 금식 후 0.5, 1, 2, 3, 6, 8-10 및 24시간에 말초 정맥 카테터를 통해 수집됩니다. 집중 샘플링을 거부하거나 실패하는 참가자를 위해 3일차에 스파스 샘플링이 수행됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Eastern Cape
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Port Elizabeth, Eastern Cape, 남아프리카, 6020
- Livingstone hospital
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Western Cape
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Cape Town, Western Cape, 남아프리카, 8001
- New Somerset Hospital
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Cape Town, Western Cape, 남아프리카, 7925
- Groote Schuur Hospital
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Cape Town, Western Cape, 남아프리카, 7786
- Mitchells Plain Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 신속 검사에 의한 HIV-1 혈청양성, 효소 결합 면역흡착 검정에 의해 확인됨(항레트로바이러스 요법(ART) 상태에 관계없이);
- 18세 이상
- 발표된 사례 정의에 따라 '가능한', '가능성 있는' 또는 '확실한'으로 정의된 결핵성 수막염
제외 기준:
- 모든 미생물 표본에서 검출된 리팜피신 내성 M. tb;
- H, E, R 및 Z, LZD 또는 ASA에 대한 알레르기 또는 과민성의 병력;
- 스크리닝 전 30일 동안 5일 이상의 항결핵 치료를 받은 자;
- 스크리닝 2주 이내에 ASA 또는 임의의 다른 NSAID 용량을 투여받았음;
- 요추 천자 또는 다른 시술로 얻을 수 없는 CSF;
- 세균성 또는 크립토코쿠스성 수막염의 증거;
- 활동성 사이토메갈로바이러스 관련 질환, 카포시 육종, 폐포자충폐렴, HIV 관련 또는 비관련 악성종양 또는 위장관 출혈을 포함하되 이에 국한되지 않는 중증 동시 통제되지 않는 기회 감염;
- 코르티코스테로이드와는 별개로 항신생물제 및 생물학적 제제를 포함하는 모든 다른 형태의 면역억제 요법;
- 3분기에 임신한 경우
- 단기 말초 신경병증 점수에서 3등급 이상의 말초 신경병증 점수
- 결핵약 또는 그 성분에 대한 알레르기를 포함하되 이에 국한되지 않는 표준 결핵약 또는 그 성분의 사용이 금기인 모든 질병 또는 상태;
다음 중 하나 이상이 존재합니다.
- 예상 사구체 여과율(eGFR) < 20ml/min/1.73m2 (Cockcroft-Gault 방정식 사용)
- INR(International Normalized Ration) > 1.4 및/또는 간부전 또는 비대상성 간경변증의 임상적 증거
- 헤모글로빈 < 8.0g/dL
- 혈소판 < 50 x109 /L
- 호중구 < 0.5 x 109 cells/L;
- 환자는 금지된 약물에 관한 섹션에 나열된 의약품을 사용하고 안전하게 중단할 수 없는 질병 또는 상태를 가지고 있습니다.
- 환자는 지난 2년 이내에 즉, 조사관의 의견으로는 환자의 안전 또는 협조를 손상시키기에 충분한 것으로 알려졌거나 의심되는 약물 남용의 현재 또는 과거력이 있습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 치료 표준 항결핵 요법
치료 표준 항결핵 치료.
(10 mg/kg 경구용 리팜피신, 5 mg/kg 경구용 이소니아지드, 15 mg/kg 경구용 에탐부톨 및 25 mg/kg 경구용 피라진아미드를 고정 용량 복합 정제로 2개월 동안 매일(다음에 10 mg/kg 경구용 리팜피신 및 5 mg/kg 연구 완료 후 일상적인 관리에서 4-7개월 동안 매일 kg isoniazid)).
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56일 동안 매일 10mg/kg 경구 리팜피신, 5mg/kg 경구 이소니아지드, 15mg/kg 경구 에탐부톨, 25mg/kg 경구 피라진아미드.
항결핵 치료 첫 8주 동안 Thwaites 기준 용량에 따른 덱사메타손.
복용량은 참가자 MRC (Medical Research Council) 등급에 따라 다릅니다.
참가자가 삼킬 수 있으면 구두로, 삼킬 수 없으면 정맥 주사합니다.
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실험적: 강화된 항결핵 치료
1군에 기술된 치료 표준 항결핵 요법, 추가로 25 mg/kg 리팜피신(치료 첫 56일 동안 총 용량 리팜피신 35 mg/kg 경구 투여) 및 리네졸리드(처음 28일 동안 매일 경구 투여 1,200 mg, 다음 28일 동안 매일 600 mg으로 감소). |
56일 동안 매일 10mg/kg 경구 리팜피신, 5mg/kg 경구 이소니아지드, 15mg/kg 경구 에탐부톨, 25mg/kg 경구 피라진아미드.
항결핵 치료 첫 8주 동안 Thwaites 기준 용량에 따른 덱사메타손.
복용량은 참가자 MRC (Medical Research Council) 등급에 따라 다릅니다.
참가자가 삼킬 수 있으면 구두로, 삼킬 수 없으면 정맥 주사합니다.
두 실험군 모두: 28일 동안 리네졸리드 1.2g 투여 후 28일 동안 리네졸리드 600mg 투여
두 실험군: 치료 첫 56일 동안 추가 25mg/kg(총 35mg/kg) 리팜피신
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실험적: 강화된 항결핵 요법 + 아스피린
1군에 기술된 치료 표준 항결핵 요법, 추가로 25mg/kg 리팜피신(치료 첫 56일 동안 총 용량 리팜피신 35mg/kg 경구 투여) 및 리네졸리드(처음 28일 동안 매일 경구 투여 1,200mg, 다음 28일 동안 매일 600mg으로 감소), 플러스 아스피린(결핵성 수막염 치료 첫 56일 동안 매일 1000mg 경구 투여) |
56일 동안 매일 10mg/kg 경구 리팜피신, 5mg/kg 경구 이소니아지드, 15mg/kg 경구 에탐부톨, 25mg/kg 경구 피라진아미드.
항결핵 치료 첫 8주 동안 Thwaites 기준 용량에 따른 덱사메타손.
복용량은 참가자 MRC (Medical Research Council) 등급에 따라 다릅니다.
참가자가 삼킬 수 있으면 구두로, 삼킬 수 없으면 정맥 주사합니다.
두 실험군 모두: 28일 동안 리네졸리드 1.2g 투여 후 28일 동안 리네졸리드 600mg 투여
두 실험군: 치료 첫 56일 동안 추가 25mg/kg(총 35mg/kg) 리팜피신
실험군 중 하나만: 56일 동안 매일 1000mg의 아스피린.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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치료 관련 부작용(AE)이 발생하는 각 부문의 참가자 수.
기간: 56일
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56일 동안 치료를 받을 때까지 다음과 같은 치료 관련 부작용이 발생한 참가자의 수를 계산합니다: 말초 신경병증, 시신경병증, 빈혈, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 상부 위장관 출혈, 약물 유발 간 손상.
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56일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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치료 56일 후 사망 및 장애.
기간: 56일
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사망한 각 팔의 참가자 비율을 비교하고 Modified Rankin Scoring에 따라 장애 등급을 비교합니다.
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56일
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56일째와 180일째 사망.
기간: 180일
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모든 군에서: 56일차에 사망한 참가자의 수를 180일차에 사망한 참가자 수와 비교합니다.
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180일
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장애가 있는 참가자 수입니다.
기간: 180일
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56일과 180일에 참가자의 장애 수준을 의학 연구 위원회 등급별로 계층화하여 비교합니다.
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180일
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3등급 또는 4등급 유해 사례(AE)가 발생하는 참가자 수.
기간: 56일
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3개 부문 모두에서: 치료를 받은 시점 또는 56일까지 3등급 또는 4등급 부작용이 발생한 참가자 수를 비교(AIDS(Division of AIDS) 기준에 따름).
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56일
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실험 약물을 중단해야 했던 참가자 수.
기간: 56일
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치료 56일째에 리팜피신, 리네졸리드 및/또는 아스피린을 중단해야 했던 실험군의 참가자 수.
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56일
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리네졸리드 독성
기간: 56일
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실험 부문의 모든 참가자에서 다음과 같은 부작용이 있음을 확인하기 위해: 말초 신경병증, 시신경병증, 빈혈, 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및 고유산혈증.
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56일
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주요 출혈 사건.
기간: 180일
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6개월에 시험의 일환으로 매일 1000mg의 아스피린을 투여받은 후 상부 위장관 또는 뇌내 출혈이 발생한 참가자의 수를 기록합니다.
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180일
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뇌척수액 배양 전환.
기간: 28일과 56일
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다른 팔에서 비교하기 위해, 3일과 28일에 수행된 요추 천자 사이, 자동화된 액체 배양 양성 시간 및 뇌척수액의 Gene-Xpert 울트라 임계값(결핵균에 대한).
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28일과 56일
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TBM-면역 재구성 염증 증후군의 발생
기간: 56일
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Th 수정된 INSHI 기준에 의해 정의된 바와 같이 역설적 결핵 면역 재구성을 발생시키는 3개 아암 모두의 참가자의 수.
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56일
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뇌 영상의 변화
기간: 56일차
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56일에 비교하기 위해 기준선에서 뇌 영상을 촬영한 참가자의 경우 56일에 뇌 영상의 변화가 있었습니다.
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56일차
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Robert J Wilkinson, PhD, Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
- 수석 연구원: Sean Wasserman, MMed, Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
- 수석 연구원: Graeme Meintjes, PhD, Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
- 수석 연구원: John Black, MBChB, Department of Medicine, University of Cape Town and Walter Sisal University
- 연구 의자: Angharad G Davis, Dr, 1. Faculty of Life Sciences, University College London, UK 2. Department of Medicine, University of Cape Town, Observatory 7925, Republic of South Africa
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Davis AG, Wasserman S, Maxebengula M, Stek C, Bremer M, Daroowala R, Aziz S, Goliath R, Stegmann S, Koekemoer S, Jackson A, Lai Sai L, Kadernani Y, Sihoyiya T, Liang CJ, Dodd L, Denti P, Crede T, Naude J, Szymanski P, Vallie Y, Banderker I, Moosa S, Raubenheimer P, Lai RPJ, Joska J, Nightingale S, Dreyer A, Wahl G, Offiah C, Vorster I, Candy S, Robertson F, Meintjes E, Maartens G, Black J, Meintjes G, Wilkinson RJ. Study protocol for a phase 2A trial of the safety and tolerability of increased dose rifampicin and adjunctive linezolid, with or without aspirin, for HIV-associated tuberculous meningitis [LASER-TBM]. Wellcome Open Res. 2021 Jun 1;6:136. doi: 10.12688/wellcomeopenres.16783.1. eCollection 2021.
- Wasserman S, Davis A, Stek C, Chirehwa M, Botha S, Daroowala R, Bremer M, Maxebengula M, Koekemoer S, Goliath R, Jackson A, Crede T, Naude J, Szymanski P, Vallie Y, Moosa MS, Wiesner L, Black J, Meintjes G, Maartens G, Wilkinson RJ. Plasma Pharmacokinetics of High-Dose Oral versus Intravenous Rifampicin in Patients with Tuberculous Meningitis: a Randomized Controlled Trial. Antimicrob Agents Chemother. 2021 Jul 16;65(8):e0014021. doi: 10.1128/AAC.00140-21. Epub 2021 Jul 16.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
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- 시토크롬 P-450 효소 유도제
- 시토크롬 P-450 CYP3A 유도제
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- 사이토크롬 P-450 CYP2B6 유도제
- 사이토크롬 P-450 CYP2C8 유도제
- 사이토크롬 P-450 CYP2C19 유도제
- 사이토크롬 P-450 CYP2C9 유도제
- 아스피린
- 덱사메타손
- 리네졸리드
- 리팜핀
기타 연구 ID 번호
- LASER-TBM
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구 프로토콜
- 통계 분석 계획(SAP)
- 정보에 입각한 동의서(ICF)
- 임상 연구 보고서(CSR)
- 분석 코드
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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