Linezolida, Aspirina e Rifampicina em Dose Aumentada em HIV-TBM (LASER-TBM)
Ensaio Fase IIA da Segurança e Tolerabilidade de Rifampicina em Dose Aumentada e Linezolida Adjunta com ou Sem Aspirina, para Meningite Tuberculosa Associada ao HIV
LASER-TBM é um grupo paralelo, randomizado, multi-braço fase IIa ensaio avaliando a segurança de dose aumentada de rifampicina (RIF) mais linezolida (LZD), com ou sem aspirina (AAS), para o tratamento de adultos infectados pelo HIV com tuberculose meningite (TBM). O estudo recrutará 100 adultos infectados pelo HIV com TBM em quatro locais na África do Sul.
O endpoint primário é a ocorrência de eventos adversos relacionados ao tratamento solicitados.
Os desfechos secundários incluem morte e incapacidade (incluindo comprometimento neurocognitivo), resultados radiológicos e a ocorrência de síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS).
Um subestudo farmacocinético (PK) aninhado visa:
- Descrever o plasma e líquido cefalorraquidiano (CSF) PK de LZD e alta dose RIF.
- Avalie a relação entre exposições a drogas, toxicidade e eficácia.
- Compare as exposições entre a administração intravenosa e oral de RIF.
- Investigar o impacto de altas doses de RIF em LZD e dolutegravir (DTG).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Adultos infectados pelo HIV-1 com tuberculose recém-diagnosticada (n = 100) serão recrutados em quatro hospitais do setor público na Cidade do Cabo e Port Elizebeth, África do Sul. Os participantes serão randomizados em dois braços experimentais (n = 30 cada) e um padrão de atendimento (n = 40). O tratamento será fornecido em todos os braços por 56 dias, após os quais os participantes serão encaminhados de volta às instalações do setor público para completar a terapia padrão para TBM associada ao HIV.
O objetivo principal do estudo é investigar a segurança da terapia antimicrobiana aprimorada, incluindo doses aumentadas de RIF e LZD com ou sem aspirina adjuvante adicionada à terapia padrão para TBM em adultos infectados pelo HIV-1.
Os objetivos secundários são;
- Determinar a positividade da cultura de M.tb no líquido cefalorraquidiano e a positividade do Gene Xpert® Ultra na linha de base e 3 e 28 dias após o tratamento por alocação.
- Avaliar o efeito da aspirina e do tratamento avançado da tuberculose na incidência da síndrome de reconstituição imune em participantes que iniciaram a terapia antirretroviral.
- Avaliar o efeito de altas doses de rifampicina e linezolida, com e sem aspirina, na assinatura transcricional derivada do sequenciamento de RNA do sangue total e do líquido cefalorraquidiano, bem como nos perfis metabolômico e proteômico, na meningite tuberculosa.
- Avaliar o efeito de altas doses de rifampicina e linezolida com e sem aspirina na imagem do sistema nervoso central em conjunto com perfis clínicos, imunológicos e transcricionais.
- Armazenar amostras biológicas para análise futura de potenciais biomarcadores de eficácia do tratamento e/ou novos ensaios de diagnóstico.
- Determinar i) se o genótipo do hospedeiro, incluindo o genótipo LTA4H, influencia o efeito terapêutico da aspirina no HIV-TBM e ii) a influência farmacogenética na exposição e toxicidade da rifampicina e linezolida.
Todos os participantes receberão quimioterapia antituberculose e corticosteróides como tratamento padrão de acordo com as diretrizes nacionais sul-africanas. Os participantes alocados nos braços experimentais 2 e 3 receberão rifampicina adicional (dose oral total de 35 mg/kg/dia) mais linezolida oral 1200 mg por dia durante os primeiros 28 dias, reduzida para 600 mg por dia nos próximos 28 dias. Aqueles randomizados para o braço experimental 3 também receberão aspirina oral 1000 mg diariamente.
Todos os participantes LASER-TBM que consentiram nos braços experimentais (n = 60) serão submetidos a uma segunda randomização para receber rifampicina oral (35mg/kg) ou IV (20mg/kg) no momento da entrada no estudo. Este subestudo tem poder para demonstrar a bioequivalência no dia 3 da administração, após o qual todos os participantes continuarão com a rifampicina oral na dose de 35 mg/kg.
A participação no estudo será de 180 dias após a randomização: os desfechos primários de segurança e os desfechos secundários de eficácia serão avaliados no dia 56; endpoints secundários adicionais serão avaliados no dia 180.
Há sete visitas de estudo agendadas. As seis primeiras ocorrerão nos primeiros 56 dias, com uma entrevista estruturada adicional aos 6 meses. Todas as visitas envolverão uma avaliação clínica, incluindo medidas de resultados clínicos específicos para avaliar a incapacidade funcional e cognitiva. A flebotomia será realizada nas visitas do estudo nos primeiros 56 dias para monitorar os parâmetros pré-especificados de segurança do medicamento (hematologia, bioquímica), bem como para coletar sangue para análise transcriptômica, proteômica e metabolômica a jusante. A punção lombar será realizada no dia 3 e no dia 28. O líquido cefalorraquidiano será analisado para cultura de Mycobacterium tuberculosis e valores limiares do ciclo Gene Xpert® Ultra. O líquido cefalorraquidiano (LCR) será armazenado para análise transcriptômica, proteômica e metabolômica downstream. Imagens cerebrais de linha de base e dia 56 serão realizadas em todos os participantes do estudo.
Todos os participantes inscritos serão submetidos a amostragem esparsa de plasma PK nas visitas do dia 28 e do dia 56.
O líquido cefalorraquidiano (LCR) será coletado de todos os participantes para determinação das concentrações de linezolida e rifampicina nos dias 3 e 28. O momento da punção lombar do dia 3 será randomizado para intervalos de 1 - 3, 3 - 6, 6 - 10 e 24 horas após a dosagem observada do medicamento antitubercular, a fim de construir um perfil concentração-tempo para a população. Uma única amostra será coletada a cada intervalo de tempo. Uma segunda punção lombar ocorrerá na visita do dia 28, para coincidir com a amostra de plasma PK de 4 horas.
Será oferecida a todos os participantes (n=100) a participação no componente de amostragem intensiva do subestudo PK no momento da randomização para o estudo principal. Amostragem intensiva de plasma ocorrerá na visita de estudo do dia 3. Amostras seriadas de sangue venoso serão coletadas por meio de um cateter intravenoso periférico pré-dose e em 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 - 10 e 24 horas após a ingestão testemunhada da droga e jejum noturno. Amostragem esparsa será realizada no Dia 3 para os participantes que recusarem a amostragem intensiva ou em quem isso falhar.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Eastern Cape
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Port Elizabeth, Eastern Cape, África do Sul, 6020
- Livingstone hospital
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Western Cape
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Cape Town, Western Cape, África do Sul, 8001
- New Somerset Hospital
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Cape Town, Western Cape, África do Sul, 7925
- Groote Schuur Hospital
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Cape Town, Western Cape, África do Sul, 7786
- Mitchells Plain Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- soropositividade para HIV-1 por teste rápido, confirmada por ensaio imunoenzimático (independente do status de terapia antirretroviral (TARV));
- Idade igual ou superior a 18 anos;
- Meningite tuberculosa definida como 'possível', 'provável' ou 'definitiva' de acordo com as definições de caso publicadas
Critério de exclusão:
- M. tb resistente à rifampicina detectado em qualquer amostra microbiológica;
- História de alergia ou hipersensibilidade a H, E, R e Z, LZD ou ASA;
- Recebeu mais de 5 dias de terapia antitubercular nos 30 dias anteriores à triagem;
- Recebeu uma dose de ASA ou qualquer outro AINE dentro de 2 semanas da triagem;
- CSF não obtido por punção lombar ou outro procedimento;
- Evidência de meningite bacteriana ou criptocócica;
- Infecção oportunista descontrolada grave concomitante, incluindo, entre outros, doença associada a citomegalovírus ativo, sarcoma de Kaposi, pneumonia por Pneumocystis jirovecii, malignidade relacionada ou não relacionada ao HIV ou sangramento gastrointestinal;
- Qualquer outra forma de terapia imunossupressora, incluindo agentes antineoplásicos e biológicos, exceto corticosteróides;
- Está grávida no terceiro trimestre;
- Pontuação de neuropatia periférica de Grau 3 ou superior na Pontuação Breve de Neuropatia Periférica
- Qualquer doença ou condição na qual o uso de medicamentos padrão para TB ou qualquer um de seus componentes seja contra-indicado, incluindo, entre outros, alergia a qualquer medicamento para TB ou seus componentes;
A presença de um ou mais dos seguintes:
- Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 20ml/min/1,73m2 (usando a equação de Cockcroft-Gault)
- Ração normalizada internacional (INR) > 1,4 e/ou evidência clínica de insuficiência hepática ou cirrose descompensada
- Hemoglobina < 8,0 g/dL
- Plaquetas < 50 x109 /L
- Neutrófilos < 0,5 x 109 células/L;
- O paciente tem qualquer doença ou condição em que qualquer um dos medicamentos listados na seção referente a medicamentos proibidos é usado e não pode ser interrompido com segurança;
- O paciente tem um histórico ou conhecimento atual ou suspeito de abuso de drogas nos últimos 2 anos, ou seja, na opinião dos investigadores, suficiente para comprometer a segurança ou a cooperação do paciente.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Padrão de tratamento anti-tuberculose
Padrão de tratamento anti-TB.
(10 mg/kg de rifampicina oral, 5 mg/kg de isoniazida oral, 15 mg/kg de etambutol oral e 25 mg/kg de pirazinamida oral diariamente por 2 meses na forma de comprimidos combinados de dose fixa (seguidos de 10 mg/kg de rifampicina oral e 5 mg/kg de kg de isoniazida diariamente por 4-7 meses em cuidados de rotina após a conclusão do estudo)).
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10mg/kg de rifampicina oral, 5mg/kg de isoniazida oral, 15mg/kg de etambutol oral, 25mg/kg de pirazinamida oral diariamente por 56 dias.
Dexametasona de acordo com as doses dos critérios de Thwaites para as primeiras 8 semanas de tratamento antituberculose.
As doses diferem de acordo com o grau do Medical Research Council (MRC) dos participantes.
Administrado por via oral se o participante puder engolir e por via intravenosa se não puder.
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Experimental: Terapia antituberculose intensificada
Terapia anti-TB padrão de atendimento, conforme descrito no Braço 1, Mais rifampicina adicional de 25 mg/kg (dose total de rifampicina 35 mg/kg por via oral durante os primeiros 56 dias de tratamento) e linezolida (1.200 mg por via oral diariamente nos primeiros 28 dias reduzida para 600 mg por dia nos próximos 28 dias). |
10mg/kg de rifampicina oral, 5mg/kg de isoniazida oral, 15mg/kg de etambutol oral, 25mg/kg de pirazinamida oral diariamente por 56 dias.
Dexametasona de acordo com as doses dos critérios de Thwaites para as primeiras 8 semanas de tratamento antituberculose.
As doses diferem de acordo com o grau do Medical Research Council (MRC) dos participantes.
Administrado por via oral se o participante puder engolir e por via intravenosa se não puder.
Para ambos os braços experimentais: 1,2 g de linezolida por 28 dias, seguido de 600 mg de linezolida por 28 dias
Para ambos os braços experimentais: 25 mg/kg adicionais (perfazendo um total de 35 mg/kg) de rifampicina, durante os primeiros 56 dias de tratamento
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Experimental: Terapia antituberculose intensificada mais aspirina
Terapia anti-TB padrão de atendimento, conforme descrito no Braço 1, Mais rifampicina adicional de 25 mg/kg (dose total de rifampicina 35 mg/kg por via oral durante os primeiros 56 dias de tratamento) e linezolida (1.200 mg por via oral diariamente nos primeiros 28 dias reduzida para 600 mg por dia nos próximos 28 dias), Mais aspirina (1000 mg por via oral diariamente durante os primeiros 56 dias de tratamento de Meningite Tuberculosa) |
10mg/kg de rifampicina oral, 5mg/kg de isoniazida oral, 15mg/kg de etambutol oral, 25mg/kg de pirazinamida oral diariamente por 56 dias.
Dexametasona de acordo com as doses dos critérios de Thwaites para as primeiras 8 semanas de tratamento antituberculose.
As doses diferem de acordo com o grau do Medical Research Council (MRC) dos participantes.
Administrado por via oral se o participante puder engolir e por via intravenosa se não puder.
Para ambos os braços experimentais: 1,2 g de linezolida por 28 dias, seguido de 600 mg de linezolida por 28 dias
Para ambos os braços experimentais: 25 mg/kg adicionais (perfazendo um total de 35 mg/kg) de rifampicina, durante os primeiros 56 dias de tratamento
Para apenas um dos braços experimentais: 1000mg de aspirina diariamente por 56 dias.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes em cada braço que desenvolveram eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento.
Prazo: 56 dias
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Será contabilizada a quantidade de participantes que desenvolverem qualquer um dos seguintes eventos adversos relacionados ao tratamento após 56 dias de tratamento: neuropatia periférica, neuropatia óptica, anemia, neutropenia, trombocitopenia, hemorragia gastrointestinal superior, hemorragia intracerebral, lesão hepática induzida por drogas.
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56 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Morte e invalidez após 56 dias de tratamento.
Prazo: 56 dias
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Será feita uma comparação da proporção de participantes em cada braço que morreram, e seu grau de incapacidade será comparado de acordo com a Pontuação de Rankin Modificada.
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56 dias
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Morte no dia 56 e no dia 180.
Prazo: 180 dias
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Em todos os braços: o número de participantes que morreram no dia 56 será comparado com aqueles que morreram no dia 180.
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180 dias
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Número de participantes com deficiência.
Prazo: 180 dias
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Comparação do nível de incapacidade dos participantes aos 56 e 180 dias, estratificando por grau do Medical Research Council.
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180 dias
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Número de participantes que desenvolveram eventos adversos (EAs) de Grau 3 ou Grau 4.
Prazo: 56 dias
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Em todos os 3 braços: comparação do número de participantes que desenvolveram eventos adversos de Grau 3 ou Grau 4 (de acordo com os critérios da Divisão de AIDS (DAIDS)) até o momento em que estiveram em tratamento ou 56 dias.
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56 dias
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Número de participantes nos quais as drogas experimentais tiveram que ser interrompidas.
Prazo: 56 dias
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Aos 56 dias de tratamento, o número de participantes nos braços experimentais nos quais rifampicina, linezolida e/ou aspirina tiveram que ser interrompidos.
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56 dias
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Toxicidade da linezolida
Prazo: 56 dias
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Observar a presença dos seguintes eventos adversos em todos os participantes nos braços experimentais: neuropatia periférica, neuropatia óptica, anemia, neutropenia, trombocitopenia e hiperlactatemia.
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56 dias
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Grandes eventos hemorrágicos.
Prazo: 180 dias
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Observar aos 6 meses, a quantidade de participantes que desenvolveram hemorragia gastrointestinal superior ou intracerebral após receber 1000 mg de aspirina diariamente como parte do estudo.
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180 dias
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Conversão de cultura de líquido cefalorraquidiano.
Prazo: Dia 28 e dia 56
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Comparar nos diferentes braços, entre as punções lombares feitas no dia 3 e no dia 28, o tempo para a positividade da cultura líquida automatizada e os valores ultra limiares Gene-Xpert (para Mycobacterium tuberculosis) do líquido cefalorraquidiano.
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Dia 28 e dia 56
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A ocorrência de TBM-síndrome inflamatória de reconstituição imune
Prazo: 56 dias
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A quantidade de participantes em todos os 3 braços que desenvolveram reconstituição imunológica paradoxal da tuberculose, conforme definido pelos critérios modificados do INSHI.
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56 dias
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Alterações na imagem cerebral
Prazo: Dia 56
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Para comparar no dia 56, em participantes que tiveram imagens cerebrais no início do estudo, as alterações nas imagens cerebrais no dia 56.
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Dia 56
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Robert J Wilkinson, PhD, Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
- Investigador principal: Sean Wasserman, MMed, Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
- Investigador principal: Graeme Meintjes, PhD, Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
- Investigador principal: John Black, MBChB, Department of Medicine, University of Cape Town and Walter Sisal University
- Cadeira de estudo: Angharad G Davis, Dr, 1. Faculty of Life Sciences, University College London, UK 2. Department of Medicine, University of Cape Town, Observatory 7925, Republic of South Africa
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Davis AG, Wasserman S, Maxebengula M, Stek C, Bremer M, Daroowala R, Aziz S, Goliath R, Stegmann S, Koekemoer S, Jackson A, Lai Sai L, Kadernani Y, Sihoyiya T, Liang CJ, Dodd L, Denti P, Crede T, Naude J, Szymanski P, Vallie Y, Banderker I, Moosa S, Raubenheimer P, Lai RPJ, Joska J, Nightingale S, Dreyer A, Wahl G, Offiah C, Vorster I, Candy S, Robertson F, Meintjes E, Maartens G, Black J, Meintjes G, Wilkinson RJ. Study protocol for a phase 2A trial of the safety and tolerability of increased dose rifampicin and adjunctive linezolid, with or without aspirin, for HIV-associated tuberculous meningitis [LASER-TBM]. Wellcome Open Res. 2021 Jun 1;6:136. doi: 10.12688/wellcomeopenres.16783.1. eCollection 2021.
- Wasserman S, Davis A, Stek C, Chirehwa M, Botha S, Daroowala R, Bremer M, Maxebengula M, Koekemoer S, Goliath R, Jackson A, Crede T, Naude J, Szymanski P, Vallie Y, Moosa MS, Wiesner L, Black J, Meintjes G, Maartens G, Wilkinson RJ. Plasma Pharmacokinetics of High-Dose Oral versus Intravenous Rifampicin in Patients with Tuberculous Meningitis: a Randomized Controlled Trial. Antimicrob Agents Chemother. 2021 Jul 16;65(8):e0014021. doi: 10.1128/AAC.00140-21. Epub 2021 Jul 16.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Infecções
- Infecções do Sistema Nervoso Central
- Infecções bacterianas
- Infecções Bacterianas e Micoses
- Infecções por Bactérias Gram-Positivas
- Infecções por Actinomycetales
- Infecções por Mycobacterium
- Meningite Bacteriana
- Infecções bacterianas do sistema nervoso central
- Tuberculose, Sistema Nervoso Central
- Tuberculose
- Meningite
- Tuberculose Meníngea
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes Autônomos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Inibidores da Síntese de Ácido Nucleico
- Inibidores Enzimáticos
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Agentes anti-inflamatórios não esteróides
- Analgésicos, Não Narcóticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Fibrinolíticos
- Agentes Moduladores de Fibrina
- Inibidores da agregação plaquetária
- Inibidores da Ciclooxigenase
- Antipiréticos
- Agentes Antineoplásicos
- Antieméticos
- Agentes gastrointestinais
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- Hormônios
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Hormonais
- Agentes antibacterianos
- Leprostáticos
- Inibidores da Síntese de Proteínas
- Indutores Enzimáticos do Citocromo P-450
- Indutores de citocromo P-450 CYP3A
- Agentes Antituberculares
- Antibióticos, Antituberculose
- Indutores do Citocromo P-450 CYP2B6
- Indutores do citocromo P-450 CYP2C8
- Indutores do Citocromo P-450 CYP2C19
- Indutores do Citocromo P-450 CYP2C9
- Aspirina
- Dexametasona
- Linezolida
- Rifampicina
Outros números de identificação do estudo
- LASER-TBM
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- Protocolo de estudo
- Plano de Análise Estatística (SAP)
- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
- Relatório de Estudo Clínico (CSR)
- Código Analítico
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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