Linézolide, aspirine et rifampicine à dose accrue dans le VIH-TBM (LASER-TBM)

Des adultes infectés par le VIH-1 avec une MTB nouvellement diagnostiquée (n = 100) seront recrutés dans quatre hôpitaux du secteur public au Cap et à Port Elizebeth, en Afrique du Sud. Les participants seront randomisés dans deux bras expérimentaux (n = 30 chacun) et un bras standard de soins (n ​​= 40). Le traitement sera fourni dans tous les bras pendant 56 jours, après quoi les participants seront renvoyés vers des établissements du secteur public pour terminer le traitement standard de la MTB associée au VIH.

L'objectif principal de l'étude est d'étudier l'innocuité d'une thérapie antimicrobienne améliorée, y compris une dose accrue de RIF et de LZD avec ou sans aspirine d'appoint ajoutée au traitement standard de la MTB chez les adultes infectés par le VIH-1.

Les objectifs secondaires sont ;

1. Pour déterminer la positivité de la culture M.tb du liquide céphalo-rachidien et la positivité du Gene Xpert® Ultra au départ et à 3 et 28 jours après le traitement par allocation.
2. Évaluer l'effet de l'aspirine et du traitement antituberculeux amélioré sur l'incidence du syndrome de reconstitution immunitaire chez les participants commençant un traitement antirétroviral.
3. Évaluer l'effet de fortes doses de rifampicine et de linézolide, avec et sans aspirine, sur la signature transcriptionnelle dérivée du séquençage de l'ARN du sang total et du liquide céphalo-rachidien, ainsi que sur les profils métabolomique et protéomique, dans la méningite tuberculeuse.
4. Évaluer l'effet de doses élevées de rifampicine et de linézolide avec et sans aspirine sur l'imagerie du système nerveux central en conjonction avec le profilage clinique, immunologique et transcriptionnel.
5. Stocker des échantillons biologiques pour une analyse future de biomarqueurs potentiels de l'efficacité du traitement et/ou de nouveaux tests de diagnostic.
6. Déterminer i) si le génotype de l'hôte, y compris le génotype LTA4H, influence l'effet thérapeutique de l'aspirine dans le VIH-TBM et ii) l'influence pharmacogénétique sur les expositions et la toxicité de la rifampicine et du linézolide.

Tous les participants recevront une chimiothérapie antituberculeuse et des corticostéroïdes comme norme de soins conformément aux directives nationales sud-africaines. Les participants répartis dans les bras expérimentaux 2 et 3 recevront de la rifampicine supplémentaire (dose orale totale de 35 mg/kg/jour) plus du linézolide oral 1 200 mg par jour pendant les 28 premiers jours, réduit à 600 mg par jour pendant les 28 jours suivants. Les personnes randomisées dans le bras expérimental 3 recevront également de l'aspirine orale 1000 mg par jour.

Tous les participants consentants au LASER-TBM dans les bras expérimentaux (n = 60) subiront une deuxième randomisation pour recevoir de la rifampicine orale (35 mg/kg) ou IV (20 mg/kg) au moment de l'entrée dans l'étude. Cette sous-étude est conçue pour démontrer la bioéquivalence au jour 3 de l'administration, après quoi tous les participants continueront à recevoir de la rifampicine orale dosée à 35 mg/kg.

La participation à l'essai durera 180 jours après la randomisation : les critères d'évaluation primaires de l'innocuité et les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité seront évalués au jour 56 ; des paramètres secondaires supplémentaires seront évalués au jour 180.

Il y a sept visites d'étude programmées. Les six premiers d'entre eux auront lieu dans les 56 premiers jours, avec un entretien structuré supplémentaire à 6 mois. Toutes les visites impliqueront une évaluation clinique, y compris des mesures de résultats cliniques spécifiques pour évaluer l'incapacité fonctionnelle et cognitive. La phlébotomie sera effectuée lors des visites d'étude au cours des 56 premiers jours pour surveiller les paramètres pré-spécifiés de la sécurité des médicaments (hématologie, biochimie) ainsi que pour prélever du sang pour une analyse transcriptomique, protéomique et métabolomique en aval. La ponction lombaire aura lieu au jour 3 et au jour 28. Le liquide céphalo-rachidien sera analysé pour la culture de Mycobacterium tuberculosis et les valeurs seuils du cycle Gene Xpert® Ultra. Le liquide céphalo-rachidien (LCR) sera stocké pour une analyse transcriptomique, protéomique et métabolomique en aval. Une imagerie cérébrale de base et au jour 56 sera réalisée chez tous les participants à l'étude.

Tous les participants inscrits subiront un échantillonnage PK plasmatique clairsemé lors des visites du jour 28 et du jour 56.

Le liquide céphalo-rachidien (LCR) sera prélevé chez tous les participants pour la détermination des concentrations de linézolide et de rifampicine les jours 3 et 28. Le moment de la ponction lombaire du jour 3 sera randomisé à des intervalles de 1 à 3, 3 à 6, 6 à 10 et 24 heures après le dosage observé du médicament antituberculeux afin de construire un profil concentration-temps pour la population. Un seul échantillon sera prélevé à chaque intervalle de temps. Une deuxième ponction lombaire aura lieu lors de la visite du jour 28, pour coïncider avec l'échantillon de plasma PK de 4 heures.

Tous les participants (n = 100) se verront proposer de participer à la composante d'échantillonnage intensif de la sous-étude pharmacocinétique au moment de la randomisation dans l'étude principale. Un prélèvement intensif de plasma aura lieu lors de la visite d'étude du jour 3. Des échantillons de sang veineux en série seront prélevés par le biais d'une pré-dose de cathéter intraveineux périphérique et à 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 - 10 et 24 heures après avoir assisté à la prise de médicament et à un jeûne nocturne. Un échantillonnage clairsemé sera effectué au jour 3 pour les participants qui refusent l'échantillonnage intensif ou chez qui cela échoue.