Linezolid, aspiryna i zwiększona dawka ryfampicyny w HIV-TBM (LASER-TBM)

Osoby dorosłe zakażone wirusem HIV-1 z nowo zdiagnozowaną TBM (n = 100) będą rekrutowane z czterech szpitali sektora publicznego w Kapsztadzie i Port Elizebeth w RPA. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do dwóch ramion eksperymentalnych (n = 30 w każdym) i jednego ramienia standardowej opieki (n = 40). Leczenie będzie zapewnione we wszystkich ramionach przez 56 dni, po czym uczestnicy zostaną skierowani z powrotem do placówek sektora publicznego w celu zakończenia standardowej terapii TBM związanej z HIV.

Głównym celem badania jest zbadanie bezpieczeństwa wzmocnionej terapii przeciwbakteryjnej, w tym zwiększonej dawki RIF i LZD z aspiryną pomocniczą lub bez niej dodaną do standardowej terapii TBM u dorosłych zakażonych HIV-1.

Cele drugorzędne to;

1. W celu określenia dodatniego wyniku hodowli M.tb w płynie mózgowo-rdzeniowym i dodatniego wyniku Gene Xpert® Ultra na początku badania oraz 3 i 28 dni po leczeniu przez przydział.
2. Ocena wpływu aspiryny i wzmocnionego leczenia gruźlicy na częstość występowania zespołu rekonstrukcji immunologicznej u uczestników rozpoczynających terapię przeciwretrowirusową.
3. Ocena wpływu ryfampicyny i linezolidu w dużych dawkach, z aspiryną i bez, na sygnaturę transkrypcyjną pochodzącą z sekwencjonowania RNA krwi pełnej i płynu mózgowo-rdzeniowego, a także profili metabolomicznych i proteomicznych w gruźliczym zapaleniu opon mózgowych.
4. Ocena wpływu ryfampicyny i linezolidu w dużych dawkach z aspiryną i bez niej na obrazowanie ośrodkowego układu nerwowego w połączeniu z profilowaniem klinicznym, immunologicznym i transkrypcyjnym.
5. Przechowywanie próbek biologicznych do przyszłej analizy potencjalnych biomarkerów skuteczności leczenia i/lub nowych testów diagnostycznych.
6. Określenie i) czy genotyp gospodarza, w tym genotyp LTA4H, wpływa na efekt terapeutyczny aspiryny w HIV-TBM oraz ii) wpływ farmakogenetyczny na ekspozycję i toksyczność ryfampicyny i linezolidu.

Wszyscy uczestnicy otrzymają chemioterapię przeciwgruźliczą i kortykosteroidy w ramach standardowej opieki, zgodnie z krajowymi wytycznymi Republiki Południowej Afryki. Uczestnicy przydzieleni do ramion eksperymentalnych 2 i 3 otrzymają dodatkowo ryfampicynę (całkowita dawka doustna 35 mg/kg/dzień) plus doustny linezolid 1200 mg dziennie przez pierwsze 28 dni, zmniejszoną do 600 mg dziennie przez następne 28 dni. Osoby przydzielone losowo do ramienia eksperymentalnego 3 będą również otrzymywać doustnie 1000 mg aspiryny dziennie.

Wszyscy uczestnicy LASER-TBM, którzy wyrażą zgodę w ramionach eksperymentalnych (n = 60), zostaną poddani drugiej randomizacji w celu otrzymania doustnej (35 mg/kg) lub dożylnej (20 mg/kg) ryfampicyny w momencie włączenia do badania. To badanie cząstkowe ma na celu wykazanie równoważności biologicznej w 3. dniu podawania, po którym wszyscy uczestnicy będą kontynuować doustne podawanie ryfampicyny w dawce 35 mg/kg.

Udział w badaniu będzie trwał 180 dni po randomizacji: pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa i drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności zostaną ocenione w dniu 56; dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe zostaną ocenione w dniu 180.

Planowanych jest siedem wizyt studyjnych. Pierwsza szóstka z was pojawi się w ciągu pierwszych 56 dni, z dodatkową ustrukturyzowaną rozmową po 6 miesiącach. Wszystkie wizyty będą obejmować ocenę kliniczną, w tym określone miary wyniku klinicznego w celu oceny niepełnosprawności funkcjonalnej i poznawczej. Podczas wizyt badawczych w ciągu pierwszych 56 dni będzie wykonywane puszczanie krwi w celu monitorowania wcześniej określonych parametrów bezpieczeństwa leku (hematologia, biochemia), a także w celu pobrania krwi do dalszej analizy transkryptomicznej, proteomicznej i metabolomicznej. Nakłucie lędźwiowe odbędzie się w dniu 3 i dniu 28. Płyn mózgowo-rdzeniowy zostanie przeanalizowany pod kątem hodowli Mycobacterium tuberculosis i wartości progowych cyklu Gene Xpert® Ultra. Płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF) będzie przechowywany do dalszej analizy transkryptomicznej, proteomicznej i metabolomicznej. Obrazowanie mózgu w punkcie wyjściowym i dniu 56 zostanie wykonane u wszystkich uczestników badania.

Wszyscy zapisani uczestnicy zostaną poddani rzadkim próbkom PK osocza podczas wizyt w dniu 28 i dniu 56.

Płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF) zostanie pobrany od wszystkich uczestników w celu oznaczenia stężeń linezolidu i ryfampicyny w dniach 3 i 28. Czas nakłucia lędźwiowego dnia 3 będzie losowo przydzielany do przedziałów 1-3, 3-6, 6-10 i 24 godzin po obserwowanym dawkowaniu leku przeciwgruźliczego w celu skonstruowania profilu stężenie-czas dla populacji. Pojedyncza próbka zostanie pobrana w każdym przedziale czasowym. Drugie nakłucie lędźwiowe odbędzie się podczas wizyty w dniu 28, zbiegając się z 4-godzinną próbką PK osocza.

Wszystkim uczestnikom (n=100) zostanie zaoferowany udział w komponencie intensywnego pobierania próbek w badaniu cząstkowym PK w czasie randomizacji do badania głównego. Intensywne pobieranie próbek osocza odbędzie się podczas wizyty studyjnej w dniu 3. Seryjne próbki krwi żylnej zostaną pobrane przez obwodowy cewnik dożylny przed podaniem dawki oraz po 0,5, 1, 2, 3, 6, 8–10 i 24 godzinach po przyjęciu leku przez świadków i po nocnym poście. Rzadkie pobieranie próbek zostanie przeprowadzone w dniu 3 dla uczestników, którzy odmówią intensywnego pobierania próbek lub u których to się nie powiedzie.