Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Linezolid, Aspirin og Enhanced Dose Rifampicin i HIV-TBM (LASER-TBM)

27. september 2021 opdateret af: Robert J Wilkinson, University of Cape Town

Fase IIA-forsøg af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​øget dosis rifampicin og supplerende linezolid med eller uden aspirin til HIV-associeret tuberkuløs meningitis

LASER-TBM er et randomiseret multi-arm fase IIa forsøg, der evaluerer sikkerheden ved øget dosis rifampicin (RIF) plus linezolid (LZD), med eller uden aspirin (ASA), til behandling af HIV-inficerede voksne med tuberkuløs meningitis (TBM). Undersøgelsen vil rekruttere 100 HIV-inficerede voksne med TBM på fire steder i Sydafrika.

Det primære endepunkt er forekomsten af ​​opfordrede behandlingsrelaterede bivirkninger.

Sekundære endepunkter omfatter død og handicap (herunder neurokognitiv svækkelse), radiologiske resultater og forekomsten af ​​immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS).

En indlejret farmakokinetisk (PK) delundersøgelse har til formål at:

  1. Beskriv plasma og cerebrospinalvæske (CSF) PK af LZD og højdosis RIF.
  2. Evaluer forholdet mellem lægemiddeleksponeringer, toksicitet og effektivitet.
  3. Sammenlign eksponeringer mellem intravenøs og oral RIF-administration.
  4. Undersøg virkningen af ​​højdosis RIF på LZD og dolutegravir (DTG).

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

HIV-1-inficerede voksne med nyligt diagnosticeret TBM (n = 100) vil blive rekrutteret fra fire offentlige hospitaler i Cape Town og Port Elizabeth, Sydafrika. Deltagerne vil blive randomiseret på tværs af to eksperimentelle (n = 30 hver) og en standardbehandling (n = 40) arme. Behandling vil blive givet i alle arme i 56 dage, hvorefter deltagerne vil blive henvist tilbage til offentlige faciliteter for at gennemføre standardbehandling for HIV-associeret TBM.

Det primære formål med undersøgelsen er at undersøge sikkerheden ved forbedret antimikrobiel behandling, herunder øget dosis RIF og LZD med eller uden supplerende aspirin tilsat standardbehandling for TBM hos HIV-1-inficerede voksne.

Sekundære mål er;

  1. For at bestemme cerebrospinalvæske M.tb kulturpositivitet og Gene Xpert® Ultra positivitet ved baseline og 3 og 28 dage efter behandling ved tildeling.
  2. At evaluere effekten af ​​aspirin og forbedret tuberkulosebehandling på forekomsten af ​​immunrekonstitutionssyndrom hos deltagere, der starter antiretroviral behandling.
  3. At evaluere effekten af ​​højdosis rifampicin og linezolid med og uden aspirin på den transkriptionelle signatur afledt af fuldblod og cerebrospinalvæske RNA-sekventering, samt de metabolomiske og proteomiske profiler ved tuberkuløs meningitis.
  4. At evaluere effekten af ​​højdosis rifampicin og linezolid med og uden aspirin på billeddannelse af centralnervesystemet i forbindelse med klinisk, immunologisk og transkriptionel profilering.
  5. At opbevare biologiske prøver til fremtidig analyse af potentielle biomarkører for behandlingseffektivitet og/eller nye diagnostiske assays.
  6. For at bestemme i) om værtsgenotype, herunder LTA4H-genotype, påvirker den terapeutiske virkning af aspirin i HIV-TBM og ii) den farmakogenetiske indflydelse på rifampicin og linezolid eksponeringer og toksicitet.

Alle deltagere vil modtage antituberkulær kemoterapi og kortikosteroider som standardbehandling i henhold til nationale sydafrikanske retningslinjer. Deltagere allokeret til forsøgsarm 2 og 3 vil modtage yderligere rifampicin (samlet oral dosis 35 mg/kg/dag) plus oral linezolid 1200 mg dagligt i de første 28 dage, reduceret til 600 mg dagligt i de næste 28 dage. De, der er randomiseret til forsøgsarm 3, vil også modtage oral aspirin 1000 mg dagligt.

Alle samtykkende LASER-TBM-deltagere i eksperimentelle arme (n = 60) vil gennemgå en anden randomisering for at modtage enten oral (35 mg/kg) eller IV (20 mg/kg) rifampicin på tidspunktet for studiestart. Dette delstudie er drevet til at demonstrere bioækvivalens på dag 3 af administrationen, hvorefter alle deltagere vil blive videreført på oral rifampicin doseret ved 35 mg/kg.

Forsøgsdeltagelse vil være i 180 dage efter randomisering: primære sikkerhedsendepunkter og sekundære effektmål vil blive evalueret på dag 56; yderligere sekundære endepunkter vil blive evalueret på dag 180.

Der er syv planlagte studiebesøg. De første seks af dig vil finde sted inden for de første 56 dage, med en yderligere struktureret samtale efter 6 måneder. Alle besøg vil involvere en klinisk vurdering, herunder specificerede kliniske resultatmål for at vurdere funktionel og kognitiv funktionsnedsættelse. Phlebotomi vil blive udført ved studiebesøg inden for de første 56 dage for at monitorere for forudspecificerede parametre for lægemiddelsikkerhed (hæmatologi, biokemi) samt for at indsamle blod til nedstrøms transkriptomisk, proteomisk og metabolomisk analyse. Lumbalpunktur vil finde sted på dag 3 og dag 28. Cerebrospinalvæske vil blive analyseret for Mycobacterium tuberculosis kultur og Gene Xpert® Ultra cyklus tærskelværdier. Cerebrospinalvæske (CSF) vil blive opbevaret til nedstrøms transkriptomisk, proteomisk og metabolomisk analyse. Baseline og dag 56 hjernebilleddannelse vil blive udført i alle undersøgelsesdeltagere.

Alle tilmeldte deltagere vil gennemgå sparsom plasma PK-prøvetagning ved dag 28 og dag 56 besøg.

Cerebrospinalvæske (CSF) vil blive indsamlet fra alle deltagere til bestemmelse af linezolid- og rifampicinkoncentrationer på dag 3 og 28. Tidspunktet for dag 3 lumbalpunktur vil blive randomiseret til intervaller på 1 - 3, 3 - 6, 6 - 10 og 24 timer efter observeret antituberkulær lægemiddeldosering for at konstruere en koncentration-tidsprofil for populationen. En enkelt prøve vil blive indsamlet ved hvert tidsinterval. En anden lumbalpunktur vil finde sted ved dag 28-besøget, som falder sammen med 4-timers plasma-PK-prøven.

Alle deltagere (n=100) vil blive tilbudt deltagelse i den intensive prøveudtagningskomponent i PK-delstudiet på tidspunktet for randomisering til hovedundersøgelsen. Intensiv plasmaprøvetagning vil finde sted ved dag 3 studiebesøget. Serielle venøse blodprøver vil blive opsamlet gennem en perifer intravenøs kateter før-dosis og 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 - 10 og 24 timer efter observeret lægemiddelindtagelse og en faste natten over. Sparsomme prøveudtagninger vil blive udført på dag 3 for deltagere, der afslår intensiv prøvetagning, eller hos hvem dette mislykkes.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

52

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Sydafrika
    • Eastern Cape
      • Port Elizabeth, Eastern Cape, Sydafrika, 6020
        • Livingstone Hospital
    • Western Cape
      • Cape Town, Western Cape, Sydafrika, 8001
        • New Somerset Hospital
      • Cape Town, Western Cape, Sydafrika, 7925
        • Groote Schuur Hospital
      • Cape Town, Western Cape, Sydafrika, 7786
        • Mitchells Plain Hospital

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

16 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • HIV-1 seropositivitet ved hurtig test, bekræftet af enzym-linked immunosorbent assay (uanset antiretroviral terapi (ART) status);
  • Alder 18 år eller ældre;
  • Tuberkuløs meningitis defineret som 'mulig', 'sandsynlig' eller 'bestemt' i ​​henhold til offentliggjorte case-definitioner

Ekskluderingskriterier:

  • Rifampicin-resistent M. tb påvist i enhver mikrobiologisk prøve;
  • Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for H, E, R og Z, LZD eller ASA;
  • Modtaget mere end 5 dages antituberkulær behandling i de 30 dage før screening;
  • Modtog en dosis ASA eller ethvert andet NSAID inden for 2 uger efter screening;
  • CSF, der ikke kan opnås ved lumbalpunktur eller anden procedure;
  • Bevis på bakteriel eller kryptokok meningitis;
  • Alvorlig samtidig ukontrolleret opportunistisk infektion, herunder men ikke begrænset til aktiv cytomegalovirus-associeret sygdom, Kaposi-sarkom, Pneumocystis jirovecii-lungebetændelse, HIV-relateret eller ikke-relateret malignitet eller gastrointestinal blødning;
  • Enhver anden form for immunsuppressiv terapi inklusive antineoplastiske og biologiske midler bortset fra kortikosteroider;
  • Er gravid i tredje trimester;
  • Perifer neuropati score Grad 3 eller derover på kort perifer neuropati score
  • Enhver sygdom eller tilstand, hvor brugen af ​​standard TB-lægemidler eller nogen af ​​deres komponenter er kontraindiceret, herunder, men ikke begrænset til, allergi over for et TB-lægemiddel eller deres komponenter;

  • Tilstedeværelsen af ​​en eller flere af følgende:

    • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 20ml/min/1,73m2 (ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen)
    • International normaliseret ration (INR) > 1,4 og/eller klinisk tegn på leversvigt eller dekompenseret cirrhose
    • Hæmoglobin < 8,0 g/dL
    • Blodplader < 50 x109 /L
    • Neutrofiler < 0,5 x 109 celler/l;
  • Patienten har en sygdom eller tilstand, hvor et af de lægemidler, der er anført i afsnittet vedrørende forbudt medicin, anvendes og ikke kan standses sikkert;
  • Patienten har et kendt eller formodet, aktuelt eller historie med stofmisbrug inden for de seneste 2 år, hvilket efter efterforskernes opfattelse er tilstrækkeligt til at kompromittere patientens sikkerhed eller samarbejde.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Standardbehandling anti-tuberkulær terapi
Standardbehandling mod tuberkulose. (10 mg/kg oral rifampicin, 5 mg/kg oral isoniazid, 15 mg/kg oral ethambutol og 25 mg/kg oral pyrazinamid dagligt i 2 måneder som fastdosis kombinationstabletter (efterfulgt af 10 mg/kg oral rifampicin og 5 mg/ kg isoniazid dagligt i 4-7 måneder i rutinepleje efter afsluttet undersøgelse)).
Medicin: Standard of Care anti-tuberkuløs terapi
10mg/kg oral rifampicin, 5mg/kg oral isoniazid, 15mg/kg oral ethambutol, 25mg/kg oral pyrazinamid dagligt i 56 dage.
Medicin: Dexamethason
Dexamethason i henhold til doser af Thwaites kriterier for de første 8 ugers anti-tuberkuløs behandling. Doser varierer afhængigt af deltagernes Medical Research Council (MRC) karakter. Gives oralt, hvis deltageren kan synke og intravenøst, hvis de ikke kan.
Eksperimentel: Intensiveret anti-tuberkulær terapi

Standardbehandling anti-TB-terapi som beskrevet i arm 1,

Plus yderligere 25 mg/kg rifampicin (samlet dosis rifampicin 35 mg/kg oralt i de første 56 dage af behandlingen) og linezolid (1.200 mg oralt dagligt i de første 28 dage reduceret til 600 mg dagligt i de næste 28 dage).
Medicin: Standard of Care anti-tuberkuløs terapi
10mg/kg oral rifampicin, 5mg/kg oral isoniazid, 15mg/kg oral ethambutol, 25mg/kg oral pyrazinamid dagligt i 56 dage.
Medicin: Dexamethason
Dexamethason i henhold til doser af Thwaites kriterier for de første 8 ugers anti-tuberkuløs behandling. Doser varierer afhængigt af deltagernes Medical Research Council (MRC) karakter. Gives oralt, hvis deltageren kan synke og intravenøst, hvis de ikke kan.
Medicin: Linezolid
For begge forsøgsarme: 1,2 g linezolid 28 dage efterfulgt af 600 mg linezolid i 28 dage
Medicin: Højdosis rifampicin
For begge forsøgsarme: yderligere 25 mg/kg (hvilket giver i alt 35 mg/kg) rifampicin i de første 56 dages behandling
Eksperimentel: Intensiveret anti-tuberkulær terapi plus aspirin

Standardbehandling anti-TB-terapi som beskrevet i arm 1,

Plus yderligere 25 mg/kg rifampicin (samlet dosis rifampicin 35 mg/kg oralt i de første 56 dage af behandlingen) og linezolid (1.200 mg oralt dagligt i de første 28 dage reduceret til 600 mg dagligt i de næste 28 dage),

Plus aspirin (1000 mg oralt dagligt i de første 56 dage af behandling med tuberkuløs meningitis)
Medicin: Standard of Care anti-tuberkuløs terapi
10mg/kg oral rifampicin, 5mg/kg oral isoniazid, 15mg/kg oral ethambutol, 25mg/kg oral pyrazinamid dagligt i 56 dage.
Medicin: Dexamethason
Dexamethason i henhold til doser af Thwaites kriterier for de første 8 ugers anti-tuberkuløs behandling. Doser varierer afhængigt af deltagernes Medical Research Council (MRC) karakter. Gives oralt, hvis deltageren kan synke og intravenøst, hvis de ikke kan.
Medicin: Linezolid
For begge forsøgsarme: 1,2 g linezolid 28 dage efterfulgt af 600 mg linezolid i 28 dage
Medicin: Højdosis rifampicin
For begge forsøgsarme: yderligere 25 mg/kg (hvilket giver i alt 35 mg/kg) rifampicin i de første 56 dages behandling
Medicin: Aspirin
Kun for en af ​​forsøgsarmene: 1000 mg aspirin dagligt i 56 dage.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere i hver arm, som udvikler behandlingsrelaterede bivirkninger (AE'er).
Tidsramme: 56 dage
Mængden af ​​deltagere, der udvikler nogen af ​​de følgende behandlingsrelaterede bivirkninger, når de har været i behandling i 56 dage, tælles: Perifer neuropati, optisk neuropati, anæmi, neutropæni, trombocytopeni, øvre gastrointestinale blødninger, intracerebral blødning, lægemiddelinduceret leverskade.
56 dage

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Død og invaliditet efter 56 dages behandling.
Tidsramme: 56 dage
Der vil blive foretaget en sammenligning af andelen af ​​deltagere i hver arm, der døde, og deres grad af handicap vil blive sammenlignet i henhold til Modified Rankin Scoring.
56 dage
Død på dag 56 og dag 180.
Tidsramme: 180 dage
I alle arme: Antallet af deltagere, der er døde på dag 56, vil blive sammenlignet med dem, der er døde på dag 180.
180 dage
Antal deltagere, der er handicappede.
Tidsramme: 180 dage
Sammenligning af handicapniveau for deltagere ved 56 og 180 dage, stratificeret efter Medical Research Councils karakter.
180 dage
Antal deltagere, der udvikler Grad 3 eller Grade 4 adverse events (AE'er).
Tidsramme: 56 dage
I alle 3 arme: sammenligning af antallet af deltagere, der udvikler grad 3 eller grad 4 bivirkninger (i henhold til Division of AIDS (DAIDS) kriterier) på det tidspunkt, de har været i behandling eller 56 dage.
56 dage
Antal deltagere, hvor eksperimentelle stoffer måtte stoppes.
Tidsramme: 56 dage
Ved 56 dages behandling var antallet af deltagere i forsøgsarmene, hvor rifampicin, linezolid og/eller aspirin skulle stoppes.
56 dage
Linezolid toksicitet
Tidsramme: 56 dage
At notere tilstedeværelsen af ​​følgende bivirkninger hos alle deltagere i de eksperimentelle arme: perifer neuropati, optisk neuropati, anæmi, neutropæni, trombocytopeni og hyperlaktatæmi.
56 dage
Større blødningshændelser.
Tidsramme: 180 dage
At bemærke efter 6 måneder, mængden af ​​deltagere, der udvikler øvre gastrointestinale eller intracerebrale blødninger efter at have modtaget 1000 mg daglig aspirin som en del af forsøget.
180 dage
Cerebrospinalvæske kulturkonvertering.
Tidsramme: Dag 28 og dag 56
For at sammenligne i de forskellige arme, mellem lumbale punkteringer udført på dag 3 og dag 28, tiden til automatiseret væskekulturpositivitet og Gene-Xpert ultra-tærskelværdier (for mycobacterium tuberculosis) af cerebrospinalvæske.
Dag 28 og dag 56
Forekomsten af ​​TBM-immun rekonstitution inflammatorisk syndrom
Tidsramme: 56 dage
Mængden af ​​deltagere i alle 3 arme, der udvikler paradoksal tuberkulose-immunrekonstitution, som defineret af de modificerede INSHI-kriterier.
56 dage
Ændringer i hjernens billeddannelse
Tidsramme: Dag 56
For at sammenligne på dag 56, hos deltagere, der havde hjernebilleddannelse ved baseline, ændringer i hjernebilleddannelse på dag 56.
Dag 56

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University of Cape Town

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Robert J Wilkinson, PhD, Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
  • Ledende efterforsker: Sean Wasserman, MMed, Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
  • Ledende efterforsker: Graeme Meintjes, PhD, Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town
  • Ledende efterforsker: John Black, MBChB, Department of Medicine, University of Cape Town and Walter Sisal University
  • Studiestol: Angharad G Davis, Dr, 1. Faculty of Life Sciences, University College London, UK 2. Department of Medicine, University of Cape Town, Observatory 7925, Republic of South Africa

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

12. juni 2019

Primær færdiggørelse (Faktiske)

30. marts 2021

Studieafslutning (Faktiske)

31. marts 2021

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

26. marts 2019

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

23. april 2019

Først opslået (Faktiske)

25. april 2019

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

28. september 2021

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

27. september 2021

Sidst verificeret

1. september 2021

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • LASER-TBM

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

Ja

IPD-deling Understøttende informationstype

  • Studieprotokol
  • Statistisk analyseplan (SAP)
  • Formular til informeret samtykke (ICF)
  • Klinisk undersøgelsesrapport (CSR)
  • Analytisk kode

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med HIV-1-infektion

Kliniske forsøg med Standard of Care anti-tuberkuløs terapi

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Lebanon

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner