Linezolid, aspirin a zvýšená dávka rifampicinu u HIV-TBM (LASER-TBM)

Dospělí infikovaní HIV-1 s nově diagnostikovanou TBM (n = 100) budou rekrutováni ze čtyř nemocnic veřejného sektoru v Kapském Městě a Port Elizebeth v Jižní Africe. Účastníci budou randomizováni do dvou experimentálních (n = 30 každé) a jedné standardní péče (n = 40) ramen. Léčba bude poskytována ve všech ramenech po dobu 56 dnů, poté budou účastníci odkázáni zpět do zařízení veřejného sektoru, aby dokončili standardní léčbu TBM související s HIV.

Primárním cílem studie je prozkoumat bezpečnost posílené antimikrobiální terapie včetně zvýšené dávky RIF a LZD s nebo bez doplňkového aspirinu přidaného ke standardní léčbě TBM u dospělých infikovaných HIV-1.

Vedlejšími cíli jsou;

1. Stanovit pozitivitu kultivace M. tb mozkomíšního moku a pozitivitu Gene Xpert® Ultra na začátku a 3 a 28 dnů po léčbě podle přidělení.
2. Zhodnotit účinek aspirinu a zvýšené léčby tuberkulózy na výskyt syndromu imunitní rekonstituce u účastníků zahajujících antiretrovirovou terapii.
3. Vyhodnotit účinek vysokých dávek rifampicinu a linezolidu s aspirinem a bez něj na transkripční signaturu odvozenou ze sekvenování RNA z plné krve a mozkomíšního moku, jakož i na metabolomické a proteomické profily u tuberkulózní meningitidy.
4. Vyhodnotit účinek vysokých dávek rifampicinu a linezolidu s aspirinem a bez něj na zobrazení centrálního nervového systému ve spojení s klinickým, imunologickým a transkripčním profilováním.
5. Ukládat biologické vzorky pro budoucí analýzu potenciálních biomarkerů účinnosti léčby a/nebo nových diagnostických testů.
6. Stanovit i) zda genotyp hostitele, včetně genotypu LTA4H, ovlivňuje terapeutický účinek aspirinu u HIV-TBM a ii) farmakogenetický vliv na expozice a toxicitu rifampicinu a linezolidu.

Všichni účastníci dostanou antituberkulární chemoterapii a kortikosteroidy jako standardní péči podle národních jihoafrických směrnic. Účastníci zařazení do experimentálních ramen 2 a 3 dostanou další rifampicin (celková perorální dávka 35 mg/kg/den) plus perorální linezolid 1200 mg denně po dobu prvních 28 dnů, sníženou na 600 mg denně po dobu dalších 28 dnů. Ti, kteří byli randomizováni do experimentálního ramene 3, budou také dostávat perorální aspirin 1000 mg denně.

Všichni souhlasící účastníci LASER-TBM v experimentálních ramenech (n = 60) podstoupí druhou randomizaci, aby dostali buď perorální (35 mg/kg) nebo IV (20 mg/kg) rifampicin v době vstupu do studie. Tato dílčí studie je zaměřena na prokázání bioekvivalence v den 3 podávání, po kterém budou všichni účastníci pokračovat v perorálním podávání rifampicinu v dávce 35 mg/kg.

Účast ve studii bude po dobu 180 dnů po randomizaci: primární cílové parametry bezpečnosti a sekundární cílové parametry účinnosti budou vyhodnoceny v den 56; další sekundární koncové body budou vyhodnoceny v den 180.

Naplánováno je sedm studijních návštěv. Prvních šest z nich proběhne během prvních 56 dnů s dodatečným strukturovaným pohovorem po 6 měsících. Všechny návštěvy budou zahrnovat klinické hodnocení včetně specifikovaných klinických výsledků pro posouzení funkční a kognitivní poruchy. Flebotomie bude prováděna při studijních návštěvách během prvních 56 dnů za účelem sledování předem specifikovaných parametrů bezpečnosti léčiv (hematologie, biochemie) a také pro odběr krve pro následnou transkriptomickou, proteomickou a metabolomickou analýzu. Lumbální punkce proběhne 3. a 28. den. V mozkomíšním moku bude analyzována kultura Mycobacterium tuberculosis a prahové hodnoty cyklu Gene Xpert® Ultra. Cerebrospinální mok (CSF) bude uchováván pro následnou transkriptomickou, proteomickou a metabolomickou analýzu. U všech účastníků studie bude provedeno základní a 56. den zobrazení mozku.

Všichni zapsaní účastníci podstoupí odběr vzorků PK řídké plazmy při návštěvách 28. a 56. den.

Všem účastníkům bude odebrán mozkomíšní mok (CSF) pro stanovení koncentrací linezolidu a rifampicinu ve dnech 3 a 28. Načasování lumbální punkce 3. dne bude randomizováno na intervaly 1 - 3, 3 - 6, 6 - 10 a 24 hodin po pozorovaném dávkování antituberkulárního léčiva, aby se vytvořil profil koncentrace-čas pro populaci. V každém časovém intervalu bude odebrán jeden vzorek. Druhá lumbální punkce se uskuteční při návštěvě 28. dne, aby se shodovala se 4hodinovým vzorkem PK plazmy.

Všem účastníkům (n=100) bude v době randomizace do hlavní studie nabídnuta účast ve složce intenzivního odběru vzorků v dílčí studii PK. Intenzivní odběr vzorků plazmy se uskuteční při studijní návštěvě 3. dne. Sériové vzorky žilní krve budou odebírány periferním intravenózním katétrem před dávkou a 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 - 10 a 24 hodin po svědeckém příjmu léku a celonočním hladovění. Řídký odběr vzorků bude proveden v den 3 pro účastníky, kteří odmítají intenzivní odběr vzorků nebo u kterých selže.