Linezolid, Aspirin og Forbedret Dose Rifampicin i HIV-TBM (LASER-TBM)

HIV-1-smittede voksne med nydiagnostisert TBM (n = 100) vil bli rekruttert fra fire offentlige sykehus i Cape Town og Port Elizabeth, Sør-Afrika. Deltakerne vil bli randomisert over to eksperimentelle (n = 30 hver) og en standardbehandling (n = 40) armer. Behandling vil bli gitt i alle armer i 56 dager, hvoretter deltakerne vil bli henvist tilbake til offentlig sektor for å fullføre standardbehandling for HIV-assosiert TBM.

Hovedmålet med studien er å undersøke sikkerheten til forbedret antimikrobiell behandling inkludert økt dose RIF og LZD med eller uten tilleggsaspirin lagt til standardbehandling for TBM hos HIV-1-infiserte voksne.

Sekundære mål er;

1. For å bestemme cerebrospinalvæske M.tb kulturpositivitet og Gene Xpert® Ultra positivitet ved baseline og 3 og 28 dager etter behandling ved tildeling.
2. For å evaluere effekten av aspirin og forbedret tuberkulosebehandling på forekomsten av immunrekonstitusjonssyndrom hos deltakere som starter antiretroviral terapi.
3. For å evaluere effekten av høydose rifampicin og linezolid, med og uten aspirin på transkripsjonssignaturen avledet fra fullblod og cerebrospinalvæske RNA-sekvensering, samt metabolomiske og proteomiske profiler, ved tuberkuløs meningitt.
4. For å evaluere effekten av høydose rifampicin og linezolid med og uten aspirin på sentralnervesystemavbildning i forbindelse med klinisk, immunologisk og transkripsjonell profilering.
5. Å lagre biologiske prøver for fremtidig analyse av potensielle biomarkører for behandlingseffektivitet og/eller nye diagnostiske analyser.
6. For å bestemme i) om vertsgenotype, inkludert LTA4H-genotype, påvirker den terapeutiske effekten av aspirin i HIV-TBM og ii) den farmakogenetiske påvirkningen på rifampicin og linezolideksponering og toksisitet.

Alle deltakere vil motta antituberkulær kjemoterapi og kortikosteroider som standardbehandling i henhold til nasjonale sørafrikanske retningslinjer. Deltakere allokert til forsøksarm 2 og 3 vil motta ytterligere rifampicin (total oral dose 35 mg/kg/dag) pluss oral linezolid 1200 mg daglig de første 28 dagene, redusert til 600 mg daglig i de neste 28 dagene. De som er randomisert til eksperimentell arm 3 vil også få oral aspirin 1000 mg daglig.

Alle samtykkende LASER-TBM-deltakere i eksperimentelle armer (n = 60) vil gjennomgå en ny randomisering for å motta enten oral (35 mg/kg) eller IV (20 mg/kg) rifampicin på tidspunktet for studiestart. Denne delstudien er drevet for å demonstrere bioekvivalens på dag 3 av administrasjonen, hvoretter alle deltakerne vil fortsette med oral rifampicin dosert med 35 mg/kg.

Prøvedeltakelse vil være i 180 dager etter randomisering: primære sikkerhetsendepunkter og sekundære effektendepunkter vil bli evaluert på dag 56; ytterligere sekundære endepunkter vil bli evaluert på dag 180.

Det er sju planlagte studiebesøk. De første seks av deg vil finne sted i løpet av de første 56 dagene, med et ekstra strukturert intervju etter 6 måneder. Alle besøk vil innebære en klinisk vurdering inkludert spesifiserte kliniske utfallsmål for å vurdere funksjonell og kognitiv funksjonshemming. Flebotomi vil bli utført ved studiebesøk i løpet av de første 56 dagene for å overvåke for forhåndsspesifiserte parametere for legemiddelsikkerhet (hematologi, biokjemi) samt for å samle blod for nedstrøms transkriptomisk, proteomisk og metabolomisk analyse. Lumbalpunksjon vil finne sted på dag 3 og dag 28. Cerebrospinalvæske vil bli analysert for Mycobacterium tuberculosis kultur og Gene Xpert® Ultra syklusterskelverdier. Cerebrospinalvæske (CSF) vil bli lagret for nedstrøms transkriptomisk, proteomisk og metabolomisk analyse. Baseline og dag 56 hjerneavbildning vil bli utført i alle studiedeltakerne.

Alle påmeldte deltakere vil gjennomgå sparsom plasma-PK-prøvetaking ved dag 28 og dag 56 besøk.

Cerebrospinalvæske (CSF) vil bli samlet inn fra alle deltakerne for bestemmelse av linezolid- og rifampicinkonsentrasjoner på dag 3 og 28. Tidspunktet for dag 3 lumbalpunksjon vil bli randomisert til intervaller på 1 - 3, 3 - 6, 6 - 10 og 24 timer etter observert antituberkulær medikamentdosering for å konstruere en konsentrasjon-tidsprofil for befolkningen. En enkelt prøve vil bli samlet inn ved hvert tidsintervall. En andre lumbalpunksjon vil finne sted ved besøket dag 28, for å falle sammen med 4-timers plasma-PK-prøven.

Alle deltakere (n=100) vil bli tilbudt deltakelse i den intensive prøvetakingskomponenten i PK-delstudien på tidspunktet for randomisering til hovedstudien. Intensiv plasmaprøvetaking vil finne sted ved studiebesøket dag 3. Serielle venøse blodprøver vil bli tatt gjennom et perifert intravenøst ​​kateter før dose, og 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 - 10 og 24 timer etter observert legemiddelinntak og faste over natten. Sparsom prøvetaking vil bli utført på dag 3 for deltakere som takker nei til intensiv prøvetaking eller hvor dette mislykkes.