Linezolid, Aspirin und erhöhte Dosis Rifampicin bei HIV-TBM (LASER-TBM)

HIV-1-infizierte Erwachsene mit neu diagnostizierter TBM (n = 100) werden aus vier öffentlichen Krankenhäusern in Kapstadt und Port Elizebeth, Südafrika, rekrutiert. Die Teilnehmer werden randomisiert auf zwei Versuchsarme (jeweils n = 30) und einen Behandlungsarm (n = 40) verteilt. Die Behandlung wird in allen Armen 56 Tage lang durchgeführt, danach werden die Teilnehmer an Einrichtungen des öffentlichen Sektors zurückverwiesen, um die Standardtherapie für HIV-assoziierte TBM abzuschließen.

Das Hauptziel der Studie ist die Untersuchung der Sicherheit einer verstärkten antimikrobiellen Therapie, einschließlich erhöhter RIF- und LZD-Dosen mit oder ohne zusätzlichem Aspirin als Zusatz zur Standardtherapie für TBM bei HIV-1-infizierten Erwachsenen.

Sekundäre Ziele sind;

1. Zur Bestimmung der M.tb-Kultur-Positivität der Zerebrospinalflüssigkeit und der Gene Xpert® Ultra-Positivität zu Studienbeginn sowie 3 und 28 Tage nach der Behandlung durch Zuordnung.
2. Bewertung der Wirkung von Aspirin und einer verstärkten Tuberkulosebehandlung auf die Inzidenz des Immunrekonstitutionssyndroms bei Teilnehmern, die mit einer antiretroviralen Therapie beginnen.
3. Es sollte die Wirkung von hochdosiertem Rifampicin und Linezolid mit und ohne Aspirin auf die transkriptionelle Signatur, die aus der RNA-Sequenzierung von Vollblut und Zerebrospinalflüssigkeit stammt, sowie auf die metabolomischen und proteomischen Profile bei tuberkulöser Meningitis untersucht werden.
4. Bewertung der Wirkung von hochdosiertem Rifampicin und Linezolid mit und ohne Aspirin auf die Bildgebung des Zentralnervensystems in Verbindung mit klinischem, immunologischem und transkriptionellem Profiling.
5. Zur Aufbewahrung biologischer Proben für die zukünftige Analyse potenzieller Biomarker der Behandlungswirksamkeit und/oder neuartiger diagnostischer Assays.
6. Um i) zu bestimmen, ob der Genotyp des Wirts, einschließlich des LTA4H-Genotyps, die therapeutische Wirkung von Aspirin bei HIV-TBM beeinflusst, und ii) den pharmakogenetischen Einfluss auf die Exposition und Toxizität von Rifampicin und Linezolid.

Alle Teilnehmer erhalten eine antituberkulöse Chemotherapie und Kortikosteroide als Behandlungsstandard gemäß den nationalen südafrikanischen Richtlinien. Teilnehmer, die den Versuchsarmen 2 und 3 zugeordnet sind, erhalten zusätzliches Rifampicin (orale Gesamtdosis 35 mg/kg/Tag) plus orales Linezolid 1200 mg täglich für die ersten 28 Tage, reduziert auf 600 mg täglich für die nächsten 28 Tage. Diejenigen, die in Versuchsarm 3 randomisiert wurden, erhalten auch täglich 1000 mg Aspirin oral.

Alle zustimmenden LASER-TBM-Teilnehmer in den Versuchsarmen (n = 60) werden einer zweiten Randomisierung unterzogen, um zum Zeitpunkt des Studieneintritts entweder orales (35 mg/kg) oder intravenöses (20 mg/kg) Rifampicin zu erhalten. Diese Teilstudie ist darauf ausgelegt, die Bioäquivalenz an Tag 3 der Verabreichung nachzuweisen, wonach alle Teilnehmer mit oralem Rifampicin in einer Dosierung von 35 mg/kg fortfahren.

Die Studienteilnahme dauert 180 Tage nach der Randomisierung: Primäre Sicherheitsendpunkte und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte werden an Tag 56 bewertet; zusätzliche sekundäre Endpunkte werden an Tag 180 ausgewertet.

Es gibt sieben geplante Studienbesuche. Die ersten sechs davon finden innerhalb der ersten 56 Tage statt, mit einem zusätzlichen strukturierten Interview nach 6 Monaten. Alle Besuche beinhalten eine klinische Bewertung, einschließlich festgelegter klinischer Ergebnismessungen zur Bewertung der funktionellen und kognitiven Behinderung. Bei Studienbesuchen innerhalb der ersten 56 Tage wird eine Phlebotomie durchgeführt, um vorab festgelegte Parameter der Arzneimittelsicherheit (Hämatologie, Biochemie) zu überwachen und Blut für nachgelagerte transkriptomische, proteomische und metabolomische Analysen zu sammeln. Am 3. und 28. Tag findet eine Lumbalpunktion statt. Die Zerebrospinalflüssigkeit wird auf die Mycobacterium tuberculosis-Kultur und die Grenzwerte des Gene Xpert® Ultra-Zyklus analysiert. Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) wird für nachgelagerte Transkriptom-, Proteom- und Metabolomanalysen aufbewahrt. Bei allen Studienteilnehmern wird eine Bildgebung des Gehirns zu Studienbeginn und an Tag 56 durchgeführt.

Alle eingeschriebenen Teilnehmer werden bei den Besuchen an Tag 28 und Tag 56 einer spärlichen Plasma-PK-Probenahme unterzogen.

Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) wird von allen Teilnehmern zur Bestimmung der Linezolid- und Rifampicin-Konzentrationen an den Tagen 3 und 28 gesammelt. Der Zeitpunkt der Lumbalpunktion an Tag 3 wird randomisiert auf Intervalle von 1 - 3, 3 - 6, 6 - 10 und 24 Stunden nach der beobachteten Antituberkulose-Medikamentendosierung festgelegt, um ein Konzentrations-Zeit-Profil für die Bevölkerung zu erstellen. In jedem Zeitintervall wird eine einzelne Probe gesammelt. Eine zweite Lumbalpunktion wird beim Besuch an Tag 28 stattfinden, um mit der 4-stündigen Plasma-PK-Probe zusammenzufallen.

Allen Teilnehmern (n=100) wird zum Zeitpunkt der Randomisierung in die Hauptstudie die Teilnahme an der intensiven Probenahmekomponente der PK-Unterstudie angeboten. Beim Studienbesuch an Tag 3 findet eine intensive Plasmaprobenahme statt. Serielle venöse Blutproben werden durch einen peripheren intravenösen Katheter vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 6, 8–10 und 24 Stunden nach beobachteter Arzneimitteleinnahme und Fasten über Nacht entnommen. Für Teilnehmer, die eine intensive Probenahme ablehnen oder bei denen dies fehlschlägt, wird an Tag 3 eine spärliche Probenahme durchgeführt.